Small Structures:超分子外源-内源性级联识别策略—促进药物肿瘤蓄积

1、研究背景:

药物活性成分在肿瘤部位的蓄积是癌症靶向治疗的关键。然而,目前已报道的剂型通常面临着快速清除或过早降解、药物释放动力学缓慢和非特异性生物分布等问题,导致药物在肿瘤部位的蓄积效果并不理想。

2、文章概述:

南开大学郭东升、史林启刘阳教授联合报道了一种基于超分子级联识别策略的药物递送新范式,通过克服上述三个挑战,有效促进了抗癌药物的肿瘤蓄积(图1)。所设计的紫杉醇(PTX)三元超分子制剂包含两个级联识别步骤:第一步外源性识别,在体外将PTX通过主客体包结封装到人工大环受体磺化偶氮杯[5]芳烃(SAC5A)中形成二元超分子复合物,基于SAC5A的乏氧响应和主客体识别的快速动力学,有望实现乏氧靶向和快速释放PTX。第二步内源性识别,二元复合物在体内原位搭乘血清白蛋白(albumin)形成三元超分子复合物,利用白蛋白的隐匿性和EPR效应实现长循环和被动靶向。因此,利用外源-内源性级联识别策略形成的三元超分子复合物PTX@SAC5A⊂albumin具有延长血液循环、被动和乏氧响应的双重靶向和快速释放药物的能力。

图1:通过两个级联识别步骤形成三元超分子制剂,促进药物在肿瘤部位的蓄积。

图1:通过两个级联识别步骤形成三元超分子制剂,促进药物在肿瘤部位的蓄积。

实验结果表明,该新型PTX超分子制剂显著延长了PTX的血液循环,其半衰期是游离PTX的13倍,为提高药物肿瘤蓄积提供了前提。与游离PTX和白蛋白结合型、溶剂型、脂质体型、环糊精型PTX制剂相比,该超分子制剂表现出2倍以上的肿瘤蓄积。此外,该超分子制剂大幅度提升了肿瘤-正常组织(T/N)的药物蓄积比率,是游离PTX的107倍,显著改善了药物在肿瘤和正常组织的分布,从而提高了抗癌的疗效和安全性。

SAC5A作为通用载药平台具有多药适应性,这种级联识别策略对于其它抗癌药物同样具有适用性。该超分子制剂制备简便,只需将大环载体和药物客体简单混合即可在体外形成二元复合物,在体内原位搭便车即可形成三元复合物。SAC5A结构和分子量确切,能够提供明确的空腔载药模式和量化的结合常数,保证了该超分子制剂具有良好的批次重现性。通过精细分子设计开发出更多类似SAC5A的载体,这种级联识别策略可以得到更为广泛的应用。

论文信息:

Promoting Tumor Accumulation of Anticancer Drugs by Hierarchical Carrying of Exogenous and Endogenous Vehicles

Yu-Xin Yue, Zhanzhan Zhang, Ze-Han Wang, Rong Ma, Meng-Meng Chen, Fei Ding, Hua-Bin Li, Juan-Juan Li, Linqi Shi*, Yang Liu*, Dong-Sheng Guo*

Small Structures

DOI: 10.1002/sstr.202200067

原文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/sstr.202200067