Advanced Materials:基于炎症微环境响应的磁共振成像增强用于炎症诊疗的新方法

烧伤是平战时最常见的伤类之一,当前国内外严重烧伤的死亡率仍高达60-100%,残疾率为80-100%,极大地破坏了社会生产力。加强烧伤救治研究有着极其重要的现实意义。过度、失控的炎症反应是引起多器官衰竭和慢性创面形成的主要原因之一,进而导致患者治疗困难。目前针对炎症的诊断和治疗尚无有效方法。活性氧(ROS)与炎症息息相关,ROS是炎症发病机制的关键介质之一。近期,陆军军医大学西南医院烧伤研究所罗高兴邓君教授,浙江大学毛峥伟教授和重庆医科大学刘云教授等研究提出了一种炎症微环境(过量的ROS和酸性等)响应的磁共振成像(MRI)增强的新方法,可实现炎症部位ROS和炎症水平的实时监测,进而反馈治疗效果。

前期,西南医院烧伤研究所罗高兴和邓君教授团队针对炎症部位过量的ROS,发明了一种可广谱清除ROS、且效率当前最高的铜基纳米酶 (Nature Communications 2020, 11, 2788),可有效降低炎症,促进组织修复。但无法在体监测ROS水平,存在用药盲区,即无法判断用药量、用药次数和用药时间等问题。目前的研究针对ROS的监测多集中于荧光探针,但其受限于组织穿透能力,难以在体实时监测ROS水平。

本研究基于目前临床常用的磁共振成像技术(MRI),研发了可视化、实时无创监测炎症部位ROS水平的纳米诊疗制剂。该制剂(TMSN@PM)采用了仿生纳米技术,里层为中空多孔结构的硅锰纳米酶,外层为血小板膜。该制剂具有如下三个优势:(1)高效靶向炎症部位:血小板膜上的 GPIb/IX/V糖蛋白复合物与损伤部位暴露的胶原蛋白结合,使得TMSN@PM可以靶向或长时间滞留于炎症部位;(2)实现了可视化实时无创监测炎症组织ROS水平:纳米制剂的中空多孔结构可以使其与炎症部位ROS作用时快速发生降解,提高作用效率,短时间内释放出大量Mn2+,增强T1磁共振成像(MRI)信号;其磁豫率改变量(Δr1)与ROS含量成正比,可实时监测炎症部位ROS水平。(3)ROS清除谱广和效率高:硅锰纳米酶具有类过氧化氢酶作用分解过氧化氢产生氧气或自由基,Tempol具有类超氧化物歧化酶作用清除和捕获多种自由基,使得TMSN@PM具有广谱高效清除ROS的能力,通过下调MAPK/JNK信号通路JNK的磷酸化进而抑制炎性细胞激活和炎性反应的级联信号转导,达到优异的炎症治疗效果。

采用了急性肝衰竭、急性胰腺炎和慢性创面等多种模型,对TMSN@PM的诊疗效果进行了验证。研究发现,相比于生化标志物如谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)等,该方法在准确区分炎症持续恶化和改善方面具有更明显的优势。例如血清转氨酶水平的降低虽然能够提示自肝脏功能的恢复,但也可能由于肝细胞大量坏死而导致肝功能衰竭的恶化情况。相对于转氨酶,炎症细胞浸润后分泌的ROS水平能更为客观反映肝脏损伤的程度。该研究为开发无创、实时、定量ROS成像的新型纳米诊疗试剂,以实现评估体内炎症状态,指导治疗方案的调整提供了一个新的思路。

该课题受到国家重点研发计划(81920108022)、国家自然科学基金(92168106)等项目的资助。该项工作的第一和通讯单位均为西南医院烧伤研究所。

论文信息:

Sensitive Activatable Nanoprobes for Real-Time Ratiometric Magnetic Resonance Imaging of Reactive Oxygen Species and Ameliorating Inflammation In Vivo

Xilan Li, Yun Liu*, Xiaowei Qi, Shilin Xiao, Zhongsheng Xu, Zhixian Yuan, Qi Liu, Haisheng Li, Siyuan Ma, Tengfei Liu, Yong Huang, Xiaorong Zhang, Xiao Zhang, Zhengwei Mao*, Gaoxing Luo*, Jun Deng*

Advanced Materials

DOI: 10.1002/adma.202109004

原文链接:https://doi.org/10.1002/adma.202109004