Small:首次实现近红外TADF纳米光敏剂的动物水平双光子激活光动力治疗

1. 研究背景:

开发安全高效的光敏剂对进一步推广光动力治疗(PDT)的临床应用具有重要意义。近几年,第三代有机发光材料——热活化延迟荧光(Thermally activated delayed fluorescence, TADF)材料,由于其极小的单重态-三重态能级差(ΔEST)、高效的系间穿越(ISC)过程、可实现的高性能PDT效果,为探索安全高效的无金属光敏剂提供了新契机。然而,目前基于TADF的光敏剂的发展仍处于起步阶段,大多数TADF材料由紫外或可见光激发,其不仅大大限制光源组织穿透性,还可能对正常组织造成非特异性损伤。另一方面,大多数TADF材料发射波长< 700 nm,其作为荧光诊断剂的成像精度受到组织自发荧光和背景散射的严重干扰。因此,开发一种生物相容性好的TADF PS,并实现其在双光子激发下有效产生单线态氧(1O2),同时展现近红外(NIR)成像能力至关重要。此外,由于设备受限或体内疗效不理想,TADF光敏剂在动物水平上的双光子激发光动力治疗效果及其安全性尚未见报道,这对TADF光敏剂的实际应用和临床转化具有重要意义。

2. 文章概述:

近日,北京理工大学生命学院张金凤研究员等人首次报道了一种基于TADF分子(APDC-DTPA)的近红外发射的无金属纳米光敏剂(NIR-TADF NPs)用于高效的双光子激发光动力治疗,有望解决上述TADF光敏剂激发及发射波长均不理想的问题。一方面,NIR-TADF NPs可以被近红外双光子激活生成1O2用于双光子激发光动力治疗,其具有比单光子激发光动力治疗更好的组织穿透深度和更少的非特异性组织损伤。另一方面,NIR-TADF NPs具有近红外发射荧光和良好的生物相容性,在单光子激发和双光子激发的近红外细胞成像中都表现出了良好的应用潜力。此外,该工作首次同时在细胞和小动物水平上评估了TADF光敏剂用于双光子激发光动力治疗的疗效及安全性。本工作中所开发的无金属纳米光敏剂不仅显著抑制了人肺癌A549细胞异植模型的肿瘤生长,同时对基于TADF材料所构建的无金属光敏剂在癌症诊疗中的应用带来了广阔的临床转化研究前景。

3. 图文导读:

示意图1. 通过自组装构建NIR-TADF NPs及其在飞秒(fs)激光照射下在细胞和小动物水平上实现高效的双光子激发光动力治疗的示意图。

图1. 基于APDC-DTPA分子的NIR-TADF NPs的表征。a) APDC-DTPA的分子结构和能级分布。所制备的NIR-TADF NPs的b) SEM图(插图:TEM图)和c) 粒径分布图。d) APDC-DTPA分子的THF溶液、NIR-TADF NPs水溶液的归一化紫外吸收(Abs)光谱和荧光(FL)光谱。e) 在无氧条件下,NIR-TADF NPs分散在去离子水中的瞬态发光衰减曲线。f) APDC-DTPA分子(M)在THF溶液中以及NIR-TADF NPs(NPs)在水溶液中,分别在照明灯(左)和紫外灯(右)下的照片。

图2. NIR-TADF NPs的体外细胞毒性和SPE荧光成像。a) 肿瘤细胞(A549细胞、PANC-1细胞)以及b) 正常细胞(HEK-293细胞)经不同浓度NIR-TADF NPs孵卵24 h后的细胞活性。c) A549细胞中NIR-TADF NPs的细胞摄取及SPE荧光成像。(上:PBS组;下:NIR-TADF NPs组)

图3. NIR-TADF NPs的双光子激发特性(TPE)和TPE荧光图像。a) 1060 nm fs激发下,NIR-TADF NPs的TPE发射强度的功率依赖性。b) NIR-TADF NPs在1060 nm fs激发下的TPE发射光谱。c) NIR-TADF NPs处理的A549细胞的TPE 荧光共聚焦显微镜图像。fs激发激光波长分别为: 880、980、1050、1060 nm。

图4. NIR-TADF NPs在细胞水平的双光子激发光动力治疗性能评价。a) 在NIR-TADF NPs溶液中的SOSG在不同光照时间下的吸收光谱。b) 在不同光照时间下,水溶液或NIR-TADF NPs溶液中的SOSG在525 nm处的荧光强度变化曲线。c) 在有、无光照射的条件下,NIR-TADF NPs处理的A549细胞中的1O2分析。d) 在880 nm fs激光照射下,有、无NIR-TADF NPs处理的A549细胞的形态随时间(0 ~ 6 min)变化分析。(比例尺:25 µm)。

图5. NIR-TADF NPs在动物水平的双光子激发光动力治疗效果研究。a) 各组小鼠体重变化曲线。b) 各组小鼠肿瘤体积变化曲线。c) 不同治疗结束后肿瘤重量(插图为解剖后肿瘤照片,比例尺:0.5 cm)。d) 不同治疗组别14天中荷瘤小鼠照片。e) 治疗结束后,各组小鼠肿瘤H&E染色切片及1O2切片分析(比例尺:50 µm)。

6. NIR-TADF NPs用于双光子激发光动力治疗的体内生物安全性评价。a) 不同治疗组别小鼠主要器官(心、肝、脾、肺、肾)的H&E染色切片。b) 各组小鼠血常规及血清生化分析(灰色:PBS组,绿色:仅双光子激光(fs laser)处理组,紫色:仅NIR-TADF NPs(NPs)处理组,红色:NIR-TADF NPs和双光子激光处理组(NPs + fs laser))。

该项目研究获得北京市自然科学基金(2214078)、国家自然科学基金(32001010)、北京理工大学科技创新计划项目(2021CX11010)、北京理工大学青年学者研究基金、北京市科协青年人才托举工程项目(2021-2023)等项目的资助,谨此感谢。

论文信息:

Near-Infrared Thermally Activated Delayed Fluorescence Nanoparticle: A Metal-Free Photosensitizer for Two-Photon-Activated Photodynamic Therapy at the Cell and Small Animal Levels (Inside front cover)

Fang Fang#, Yi Yuan#, Yingpeng Wan, Jing Li, Yueyue Song, Wen-Cheng Chen, Dongxu Zhao, Yun Chi, Menglin Li*, Chun-Sing Lee, Jinfeng Zhang*

Small

DOI: 10.1002/smll.202106215

原文链接:https://doi.org/10.1002/smll.202106215