Small:调控化疗药物转运至内质网可放大肿瘤免疫原性并增强PD-L1阻断治疗

由于残余肿瘤的存在,经过化学治疗后的癌症复发较为常见。理想的抗肿瘤制剂应同时满足(1)在短期内直接对原发性肿瘤有效杀伤;(2)在长期内保持对残余肿瘤免疫监控及清除。临床上的一些一线抗肿瘤药物(如蒽环类药物等)主要作用于细胞核内DNA通过诱导细胞凋亡发挥作用,也能顺带造成一定程度的内质网相关损伤,通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)引起有限的抗肿瘤免疫应答。而调控这类药物靶向至内质网,其作用机制会发生何种变化,能否增强ICD诱导并兼顾细胞毒性尚未可知。

四川大学华西药学院黄园李炼团队发现,改变具有细胞核趋向性的阿霉素的作用位点至内质网,其原有的细胞毒性被大大削弱,但却产生了有益于免疫激活的新功能。首先,作者以阿霉素(DOX)为模型药物,对其进行短肽或化学小分子修饰,合成了一系列具有不同内质网靶向能力的阿霉素衍生物。研究结果表明阿霉素衍生物的内质网靶向能力与其诱导ICD能力成正相关,并筛选出内质网靶向能力和ICD诱导能力最强的对甲基苯磺酰胺修饰的阿霉素(Phe-DOX)做为后续研究。进一步研究发现Phe-DOX具有与DOX不同的作用机制:与DOX相比,Phe-DOX蓄积于内质网,通过引起内质网压力破坏钙稳态,进而促使钙网蛋白从内质网外翻至细胞表面,增加免疫细胞吞噬引起免疫应答;但Phe-DOX无法作用于细胞核,损伤DNA,因此细胞毒性显著降低。这显示出了将化疗药物递送到内质网的“双刃剑”效应,即ICD诱导能力增强,肿瘤杀伤能力减弱。

因此,作者提出一种兼顾肿瘤杀伤与ICD诱导的联合治疗策略,将DOX和Phe-DOX分别共价连接至HPMA聚合物骨架,得到作用于细胞核和内质网的两种药物-大分子接合物(P-DOX,P-Phe-DOX)。联用策略取长补短:P-DOX通过直接的杀伤作用主导初始肿瘤的生长抑制;P-Phe-DOX通过增加肿瘤免疫原性主导残余肿瘤的免疫清除。联合给药后,由于瘤内免疫细胞的招募和PD-L1免疫检查点的适应性上调,可进一步增强PD-L1阻断剂的治疗效果。相关成果发表在Small期刊。

论文信息:

Redirecting Chemotherapeutics to the Endoplasmic Reticulum Increases Tumor Immunogenicity and Potentiates Anti-PD-L1 Therapy

Yucheng Xiang, Liqiang Chen, Chendong Liu, Xiaoli Yi, Lian Li*, Yuan Huang*

Small

DOI: 10.1002/smll.202104591

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202104591