Small:Pt交联的碳点@TiO₂₋ₓ新型p-n结声敏剂用于增强的声动力肿瘤根除

近年来,由外源性刺激敏化剂产生高生物毒性活性氧(ROS)的治疗策略被认为是改善癌症治疗现状的有效方法。声动力治疗(SDT)作为一种由光动力治疗衍生而来的新型无创治疗模式,利用低强度超声(US)激发声敏剂中的电子从价带跃迁至导带,分离的电子和空穴分别和氧分子和水分子反应生成高生物毒性的单线态氧(1O2)和羟基自由基(•OH),进而造成细胞凋亡或坏死。相较于光治疗,声动力治疗可以有效地克服光毒性以及光的组织穿透性差的问题。SDT的疗效在很大程度上取决于声敏剂的声动力性能。然而,有机声敏剂具有水溶性差、皮肤光毒性强、无肿瘤靶向性等缺点;以二氧化钛(TiO2)为代表的无机半导体纳米材料则具有宽的带隙结构(3.2 eV)以及电子空穴对快速复合等问题,导致它们在SDT中的应用受到了极大的限制。此外,作为一种主要的内源性抗氧化剂,肿瘤微环境中高水平的谷胱甘肽(GSH)会大量消耗US作用下声敏剂产生的ROS,进而极大的降低SDT的治疗效率并限制其临床应用。

有鉴于此,上海大学潘登余研究员团队开发了一种高效产生ROS以及实现GSH消除的多功能p-n结声敏剂,获得了增强的声动力疗效,实现了肿瘤的完全根除。该工作首先通过还原处理制备氧空位掺杂的黑色TiO2-x纳米片以解决TiO2带隙过宽的问题,实现对ROS量子产率的一级放大;随后构筑带隙结构高度匹配的碳点敏化TiO2-x异质结构,对电子和空穴的转移路径进行调控以解决TiO2电子空穴对快速复合的问题,实现对ROS量子产率的二级放大;最后利用碳点边位吡啶N的金属离子配位功能赋予碳点消耗GSH的能力,构筑具有肿瘤微环境调控能力的金属离子配位碳点敏化TiO2-x异质结,实现对ROS量子产率的三级放大。该项研究工作设计的新型异质结不仅可以应用于声动力肿瘤治疗,也为其它类型的光电器件、光催化等应用提供了有价值的参考。

图1. 智能p-n结声敏剂的设计及其应用于无复发的声动力肿瘤根除。
图2. 氧空位掺杂的黑色TiO2-x纳米片和吡啶N功能化碳点的制备和表征。

利用透射电子显微镜、X射线光电子能谱和吸收光谱等手段,作者详细研究了n-type黑色TiO2-x纳米片和p-type吡啶N功能化碳点的形貌、晶体结构和化学组成。

图3. Pt/N-CD@TiO2-x p-n结声敏剂的制备和表征。

随后,作者将p-type吡啶N功能化碳点与Pt4+进行交联反应,得到了自组装Pt/N-CD纳米颗粒。通过静电吸引相互作用,构筑了能带结构匹配的Pt/N-CD@TiO2-x p-n结声敏剂,证实其可以消耗GSH,具有肿瘤微环境调控的能力。

图4. Pt/N-CD@TiO2-x异质结增强的声动力性能及机理研究。

声动力性能测试显示,Pt/N-CD@TiO2-x产生1O2和•OH的速率分别是TiO2的4.3和4.5倍;机理研究表面,n-型TiO2-x纳米片在超声激发条件下,跃迁至导带的电子会转移至p型Pt/N-CD的价带,从而高效的抑制了电子空穴对的复合,作者随即提出了Z-scheme的电子传输机制,解释了ROS量子产率放大的机理。

图5. Pt/N-CDs@TiO2-x体内抗肿瘤性能

最后,作者通过构建小鼠皮下143B骨肉瘤模型研究了Pt/N-CD@TiO2-x在动物水平上的SDT疗效。静脉注射近红外荧光染料ICG标记的Pt/N-CD@TiO2-x后,通过活体成像发现,注射12 h后p-n结声敏剂在肿瘤区域有着明显的富集。随后在治疗过程中发现,Pt/N-CD@TiO2-x + US照射组实现了肿瘤的完全根除,且在70天内没有复发。此外,作者对Pt/N-CD@TiO2-x的生物安全性进行评估,发现其不会引起明显的长期毒性,具有优异的生物安全性。

上海大学耿弼江博士为论文的第一作者,通论作者为潘登余(上海大学)和沈龙祥(上海市第六人民医院)。该工作得到了国家自然科学基金、上海市“超级博士后”激励资助计划、中国博士后科学基金等的大力资助。

论文信息:

Platinum Crosslinked Carbon Dot@TiO2-x p-n Junctions for Relapse-Free Sonodynamic Tumor Eradication via High-Yield ROS and GSH Depletion

Bijiang Geng, Shuang Xu, Ping Li, Xiaokai Li, Fuling Fang, Dengyu Pan*, Longxiang Shen*

Small

DOI: 10.1002/smll.202103528

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202103528