Advanced Functional Materials:基于Hepcidin的普鲁士蓝纳米复合材料通过调节铁输出介导的M⁶A修饰增强癌症免疫治疗

急性髓系白血病 (AML) 是成人中最常见的恶性髓系疾病。尽管在急性髓系白血病的靶向治疗和免疫治疗方面取得了最新进展,但由于难治性病例或治疗后的高复发率,患者的预后仍然令人沮丧。铁疗法是一种利用铁基化合物的新型抗癌治疗策略,可以机械地绕过癌细胞的化学耐药性。然而,癌细胞经常过度表达跨膜铁输出蛋白,它将积累的铁排出到血浆中,这可能会限制铁疗法的疗效,并导致全身毒性作用。近日,吉林大学闫飞教授课题组设计合成了Hepcidin和白血病细胞膜囊泡包覆金纳米颗粒负载的中空介孔普鲁士蓝(AuPB@LMHep),用以实现铁疗法和免疫疗法的结合。

图1.基于铁调素的纳米复合材料通过调节铁输出介导的 N6-甲基腺苷 RNA 转录物来增强癌症免疫治疗的示意图。
图2.AuPB@LMHep的表征
图3. AuPB@LMHep的细胞摄取。
图4. AuPB@LMHep对AML的体外抑制作用。
图5. AuPB@LMHep 处理Kaumi-1 细胞的RNA-seq。
图6. AuPB@LMHep的胞内分子机制。
图7. AuPB@LMT7与anti-PD-L1协同抑制AML生长。
图8.AuPB@LMT7增强PD-L1检查点阻断的疗效,提高免疫治疗应答。

综上所述,本研究代表了一种新兴的策略,即将Hepcidin肽和白血病细胞膜囊泡融合到金纳米颗粒负载的HMPB上。AuPB@LMHep颗粒通过转铁蛋白特异性靶向白血病细胞,随后通过自噬内化并分解为Fe和AuNPs。由于阻断铁转运蛋白介导的铁外流而导致细胞中铁的积累,以及AuNPs使GPX4失活引发铁死亡。此外,铁的积累使内源性铁依赖的m6A去甲基化酶失活,从而增加m6A RNA的整体修饰和调节多个致癌基因。最后,AuPB@LMHep还增强了T细胞介导的对白血病细胞的免疫应答。这种策略可能被考虑用于实体肿瘤治疗,特别是转移性肿瘤治疗。总的来说,基于hepcidin的纳米平台通过铁疗法增强了对癌细胞的免疫应答,增加了m6A修饰,因此是一个十分有前景的癌症治疗手段。

吉林大学化学学院无机合成与制备化学国家重点实验室在读硕士生张凌宵为该论文的第一作者,通讯作者为闫飞副教授 。

论文信息:

Hepcidin-Based Nanocomposites for Enhanced Cancer Immunotherapy by Modulating Iron Export-Mediated N6-Methyladenosine RNA Transcript

Lingxiao Zhang, Yue Song, Kunxia Cao, Yangyang Du, Mingda Han, Zhan Shi, Fei Yan*, Shouhua Feng

Advanced Functional Materials

DOI: 10.1002/adfm.202107195

论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202107195