Advanced Healthcare Materials:酶控自组装诱导的荧光“开启”和溶酶体靶向细胞毒

细胞器靶向可以将药物以活性形式特异性地递送到亚细胞器,从而提高药物的治疗效果。其在开发特效抗癌药方向显示出了诱人的前景。溶酶体在细胞凋亡中起着重要作用,表明溶酶体可以作为细胞器靶向抗癌治疗的有效靶点。诱导溶酶体膜透化是一种促进细胞死亡的有效策略。酶控自组装是一种具有精确时空控制的动态酶控组装过程,其在选择性杀死癌细胞方面已经显示出巨大潜力。然而,目前还没有结合溶酶体靶向和酶控自组装策略选择性杀死癌细胞的研究。

中国科学技术大学梁高林研究团队与南京医科大学分析测试中心王富强技术团队整合溶酶体靶向和酶控自组装设计了芘-多肽偶联分子Py-Yp-Lyso和三种对照分子Py-Y-LysoPy-YpPy-Y,并系统地研究了它们选择性杀死癌细胞的能力。研究结果表明同时具有溶酶体靶向和酶控自组装性能的Py-Yp-Lyso选择性杀死癌细胞的能力最强。

研究人员首先介绍了目标分子Py-Yp-Lyso与三种对照分子Py-Y-LysoPy-YpPy-Y的设计思路,合成方法与光物理性质表征;然后通过酶促动力学实验探究了酶促反应动力学常数;紧接着探究了酶促反应前后分子纳米形貌的变化;细胞毒性实验证明了具有溶酶体靶向和酶控自组装性能的目标分子Py-Yp-Lyso杀死癌细胞的能力最强;研究人员通过细胞摄取实验和定量分析发现Py-Yp-Lyso去磷酸化后可以在细胞内自组装形成纳米纤维,荧光共定位实验证明了目标分子Py-Yp-Lyso可以特异性靶向溶酶体;通过对细胞毒性机理的探究,研究人员发现Py-Yp-Lyso可以最大程度诱导溶酶体膜通透性增强;最后,研究人员在皮下建有HeLa肿瘤模型的小鼠上验证了目标分子Py-Yp-Lyso的抗肿瘤效果。实验结果表明Py-Yp-Lyso可以最大程度地诱导肿瘤细胞凋亡和损伤,从而最大程度地抑制肿瘤生长。这项研究工作为癌症治的疗提供了新思路(即整合细胞器靶向和酶控自组装)。

论文信息:

Lysosome-Targeted and Fluorescence-Turned “On” Cytotoxicity Induced by Alkaline Phosphatase-Triggered Self-Assembly

Chengfan Wu, Chenchen Wang, Tong Zhang, Ge Gao, Mengxing Wei, Yinglu Chen, Xiaoyan Li, Fuqiang Wang*, Gaolin Liang*

Advanced Healthcare Materials

DOI: 10.1002/adhm.202101346

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202101346