WILEY 人物访谈——南京中医药大学韩欣教授

“给岁月以文明,而不是给文明以岁月”

——《三体》

科学技术一直以来都是一把双刃剑,带来快速发展的同时,也可能带来毁天灭地的力量。基因技术在攻克人类绝症、最大限度延长人类寿命的同时,也有可能彻底改变人类基因谱系,给人类带来灭顶之灾。在人类慢慢长征途中,如何利用科学技术谋福利、如何最小化科技的负面作用,是值得所有人思考的问题。

本周的Wiley人物访谈,我们介绍一位优秀的青年科学家——韩欣教授。韩教授长期耕耘于基因编辑技术,完成了很多优秀的工作。一路走来,对科研、基因技术亦是沉淀下来许多独到见解。接下来,我们一起跟随韩教授的脚步,窥探基因技术之一角。

人物简介

现任南京中医药大学医学院·整合医学学院教授,博士生导师,生物化学与分子生物学系主任和学科带头人,江苏省特聘教授,江苏省“双创计划”团队项目核心成员。2013年在中山大学获生物化学与分子生物学专业博士学位,先后以Research Scholar、博士后和Research Associate身份在美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心、休斯顿卫理公会医院Methodist研究所等海外顶尖学术科研机构从事7年转化医学研发工作。2018年获南京中医药大学“海外高层次人才”引进回国工作。主持国家自然科学基金、江苏省特聘教授自然科学类资助人才项目、南京市留学人员科技创新项目等多项国家和省部级项目,作为子课题项目负责人参与国家重点研发计划、江苏省“双创团队”等多项国家和省部级科研项目。主要从事微流控芯片和转化医学、基因编辑和智能生物材料方向的研究。以第一作者或通讯作者发表Science Advances, Angewandte Chemie (2篇), Small, Advanced Healthcare Materials, Aging Cell, Analytical Chemistry等国内外主流学术论文10余篇,其中2篇封面文章,单篇最高引用200余次,被Science撰写题为“CRISPR-Cas9 delivery by microfluidics”研究亮点特别报道,被Science News, Materials View-ChinaWILEY等国内外新闻刊物报道,被Nature Reviews Drug Discovery, Chemical Reviews, Materials Today, Nature BME, Science Advances, PNAS, Blood等国内外著名期刊引用并给予正面评价;以共同作者发表Science Advances, PNAS, JACS, Angewandte Chemie, Molecular Cell, Cell Reports, Genes & Development, Nucleic Acids Research, Lab Chip, ACS Appl. Mater. Interfaces等高水平研究论文30余篇,总引用1200余次;授权美国发明专利1项,申请中国发明专利2项。 

MVC:能否请您简单介绍一下课题组目前的主要研究工作呢?您对哪些研究方向比较感兴趣呢?

韩欣(以下简称HX):我们课题组所在的微纳制造与转化医学交叉团队实验室始建于2018年10月。该团队是一支具有细胞和分子生物学、药学、生物医学工程、化学、材料学等跨学科背景的多维度交叉研究团队。实验室致力于利用新一代基因编辑技术、新颖微流控芯片技术和多功能生物纳米材料解决生物医学转化过程中的关键科学和技术问题。目前研究聚焦点是:基因编辑递送体系的研发和应用;微流控芯片技术和转化医学。

MVC:实现基因编辑技术的精准控制对临床治疗会有怎样的影响?

HX新一代CRISPR基因编辑技术具有高效率、易操作、成本低等显著优点,能够对基因组序列进行准确、稳定的遗传改造,给生命科学和临床治疗带来革命性的变革。然而,由于存在较大的免疫原性、遗传毒性以及不可控性产生的脱靶效应,基因编辑疗法往往会伴随严重、不可预估的副作用。此外,如何精确靶向特定细胞类群、诱导对治疗有效的基因编辑水平、建立可复制和可扩展的生产工艺是制约基因编辑疗法最终能否走向临床应用的关键因素和技术瓶颈。因此,实现基因编辑技术的精确控制对疾病的基因治疗和临床治疗至关重要。

MVC:基因编辑技术是如何实现远程操纵的?

HX基因编辑元件可以通过设计成光响应的方式来实现远程操控,比如组织穿透性比较好的近红外光和远红光等。拿我们课题组最近发表在Small封面文章的工作举例,该研究开发了时空特异性调控的基因编辑技术,实现了近红外光精准调控的基因编辑和药物释放。我们利用优良的光热转换材料CuS纳米粒子为工具递送基因编辑元件Cas9 核糖核蛋白复合体(Cas9 RNP),通过CuS纳米粒子表面修饰的ssDNA与sgRNA碱基互补配对实现Cas9 RNP的有效负载和细胞内递送。该纳米递送体系的亮点包括①CuS纳米粒子充当”光热转换器”,可稳定地将近红外光(808 nm)转换为局部热效应以提供光热刺激;②通过设计ssDNA/sgRNA杂交链中互补碱基对的长度来精确控制其解链温度,从而实现sgRNA以及DOX的可控释放和基因编辑的远程光热操控。基因编辑技术的远程操控方式灵活多样,已经报道的有光操控(紫外光、蓝光、远红光、近红外一区及二区等)、磁场操控等

MVC:基因编辑技术在商业化道路上面临哪些伦理问题呢?

HX基因编辑是一项新兴的前沿科学技术,它如果得到安全、恰当的利用,无疑在生命医学和疾病临床治疗等领域会产生重要的积极效应;但如果在缺乏严格的科学评估、安全性存在不可预知风险的情况下,贸然使用可能会产生严重的伦理问题,比如导致人类基因谱系发生改变,甚至带来难以预料的灾难性后果。因此,为了促进基因编辑技术的健康发展,基因编辑技术的研究和应用必须遵循人本原则、公正原则、公开透明原则、知情同意原则、责任原则等基本的伦理原则,一定不能为了博眼球、图噱头导致基因编辑技术的商业化进程半路夭折。

MVC:在您的众多优秀成果中,哪些工作是您最喜欢或者最值得骄傲的呢?

HX我们的工作之一聚焦基因编辑递送体系的研发和应用,实验室已经成功建立了离体(In Vitro)和在体(In Vivo)两种不同的基因编辑递送系统。离体水平我们研发建立了基于微流控细胞转染芯片的独特递送平台,克服了T细胞等难转染细胞基因编辑的瓶颈,为肿瘤免疫疗法提供了新的策略(Science Advances, 2015, 1, e1500454; Angewandte Chemie International Edition, 2016, 55, 8561–8565; Advanced Biosystems, 2017, 1, 1600007);在体水平我们研发了基于智能可控纳米材料的递送系统,成功实现了时空特异性调控的基因编辑和精准医疗,除了通过外源近红外光刺激实现远程操纵基因编辑之外,还利用体内组织微环境的特征实现内源微环境刺激响应性的基因编辑和转化医学,为提高基因编辑效率同时降低脱靶效应提供了新的外源或内源可控策略和手段,为基因编辑技术在疾病治疗方面的应用提供了新的思路(Small, 2021, doi: 10.1002/smll.202101155; Angewandte Chemie International Edition, 2021, doi: 10.1002/anie.202107036)。

MVC:请问在您的科研生涯中,哪些事情或者哪些人对您产生过重要影响呢?

HX我的三位研究生阶段的导师对我的影响很大,读硕士时的研究生导师、国家杰青秦启伟教授是我的科研启蒙导师,在Qin Lab的2年硕士生涯中,我学到了很多从事科研工作的基本素养,在生物化学与分子生物学专业方向打下了比较坚实的实验和理论基础,同时也留下了很多记忆深刻、影响我整个科研生涯的瞬间。他告诉我做科研不要眼高手低,执行力很关键,踏踏实实把事情做仔细了,细节决定成败。这几句话让我之后的科研之路受益匪浅。松阳洲教授是我的博士生导师,他是和施一公等世界杰出科学家前后脚回国工作、首批“国家海外高层次人才”入选者。他告诉我一定要养成主动去解决问题的习惯,多发散多思考,而且他为人阳光开朗、与人为善、宽于待人,总能在不经意间启发我,让我遇到困难时不轻易放弃,深深体味到人生有些时候虽然上帝虽给你关了一扇门,但却给你开了一扇窗的美妙之处。松阳老师还为我的个人未来规划和发展操心,送我到美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心陈俊杰教授那里作为博士交流生访学两年,打开了我的视野,彻底改变了我的人生轨迹。最后一位是在DNA损伤修复领域全世界数得着的杰出科学家之一陈俊杰教授,他治学严谨,学术造诣颇深,在陈老实验室的两年我有幸认识了很多特别优秀的师兄师姐,从他们身上我懂得了做科研一定不要蹉跎岁月、浪费宝贵时光,要以梦为马,不负韶华,努力实现自己最初的梦想。当然,我博后阶段的合作导师秦立东教授对我的影响和帮助也非常之大,秦老师教会了我如何从学生到年轻PI的过渡和角色转换,为我之后回国独立开展科研工作打下了坚实的基础。师恩难忘,特别感恩老师们的无私帮助、指导和培养,学生也会谨记教诲,把这种培养学生的美德努力传承下去。

MVC: 您在科研历程中遇到过的最大困难是什么?您是如何克服这些困难的呢?您认为这些困难对您的成长有怎样的影响?

HX科研之路很艰辛,往往没有那么顺利,遇到大大小小的困难再正常不过。我谈一个回国独立开展工作遇到的困难,也是年轻PI经常会碰到的问题。初建实验室,我在开展课题研究时犯了一个冒进的错误,课题铺展的过多,研究方向没有聚焦,最后导致每个方向的工作进展都很缓慢,甚至一度停滞。最后,在学校以及学院领导、师长以及很多好朋友的帮助和指导下,我才理清思路,选择先把大部分精力聚焦到一两个课题上,才算慢慢有了点成果,走出了困境,实验室才算上了轨道。经历过这些困难,我觉得对我的个人成长很有帮助,让我慢慢养成了处惊不变的心态,从容面对各种坎坷和挫折,历经磨砺,不求少年成名,但求大器晚成。

MVC:科研之路是一条非常有意义的、却又十分坎坷的道路,这对科研工作者们有怎样的要求呢?

HX保持选择科研之路的初心,从容面对一切困难和挫折,心态很关键,坚持到底,就是胜利。另外,也要在辛苦的科研工作之余,注意身体,多锻炼多运动,保持一个健康的体魄,争取多工作10年。

MVC:如果给您一次穿越到未来的机会,您最希望在未来看到怎样的景象?

HX国泰民安,祖国繁荣昌盛,人民安居乐业。如果可以奢望,希望看到未来科技发达进步,疑难杂症慢慢被攻克,科研工作者得到应有的尊重和爱护。

MVC:如果您有机会和发现基因的开创者们(孟德尔、沃森、克里克等人)一起参加研讨会,你最希望表达什么观点?

HX感谢他们开启了分子生物学的研究热潮,带动了自然科学中进展最迅速、最具活力的前沿领域,在分子水平探讨生命的本质,研究生物体的分子结构与功能、物质代谢与调节。