Small Methods:用于肾癌精准治疗的非平面螺烯分子Benzo[4]Helicenium

肾癌的发病率逐年增长,目前对于肾癌的一线治疗包括:外科手术切除、免疫治疗以及靶向治疗。然而,免疫治疗、靶向治疗仅对部分患者有效;同时,药物相关的副作用(包括出血与栓塞风险;免疫相关肝炎、肾炎、肺炎以及内分泌紊乱等等)限制了其在临床上地应用,导致晚期肾癌的5年生存率显著降低。

多环芳烃类化合物因其有效地结合DNA而被人们认为是一种致癌物。近年来,越来越多的研究者意识到,通过改变多环芳烃的结构,由平面转换为非平面,可以增强螺烯分子的选择性肿瘤杀伤作用(Advanced Science, 2019, 6; 1901341)。然而,如何优化其结构、提高治疗效率、降低副反应,是目前面临的主要问题。

针对上述问题,上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室刘培峰教授与戴慧莉教授联合上海交通大学化学化工学院邱惠斌教授基于前期的研究,设计了一系列不同芳香环数量的非平面季铵盐螺烯分子(包括[4]Helicenium、Benzo[4]Helicenium、[6]Helicenium和[7]Helicenium),用于精准肿瘤治疗。

结果表明,螺烯分子的抗肿瘤作用随着芳香环数量的增加而增强,但芳香环数量增加不仅会增加螺烯分子的副作用,同时也能降低其水溶性。其中,Benzo[4]Helicenium具有良好的水溶性,在有效地杀伤肾癌细胞的同时对正常肾小管上皮细胞没有明显的毒副作用。进一步研究发现,Benzo[4]Helicenium主要通过双重靶向增殖期肾癌细胞的线粒体与DNA,抑制肿瘤细胞能量合成,同时损伤DNA结构,从而抑制肿瘤细胞地增殖。对于正常细胞而言,处于增殖期的细胞比例较少,Benzo[4]Helicenium不能有效地进入细胞,且正常细胞能启动范可尼贫血修复(Fanconi anemia,FA)功能,进一步减少螺烯分子对正常细胞内结构地破坏,降低了副作用。该报道为螺烯分子类抗肿瘤药物的合成奠定了基础,为将来的临床转化提供了理论依据。

相关工作得到国家自然科学基金、上海市卫生计生委、上海市科委、上海交通大学医学转化交叉基金等项目的资助。

论文信息:

Nonplanar Helicene Benzo[4]Helicenium for the Precise Treatment of Renal cell Carcinoma

Xiaozhen He, Fuwei Gan, Yan Zhou, Yuanliang Zhang, Peipei Zhao, Bingru Zhao, Qianyun Tang, Li Ye, Jun Bu, Junyang Mei, Ling Du, Huili Dai*, Huibin Qiu*, Peifeng Liu*

Small Methods

DOI:10.1002/smtd.202100770

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smtd.202100770