Advanced Functional Materials:基于HIF-1α信号通路触发ROS场效应晶体管增强的化学动力学治疗

乏氧诱导因子1 (HIF-1)家族是在肿瘤生物学家非常关注的研究对象。2019年诺贝尔生理学或医学奖授予William G. Kaelin Jr.,Sir Peter J. Ratcliffe,和Gregg L. Semenza,以表彰他们发现HIF通路的贡献。其中,HIF-1α在肿瘤生长增值过程中(血管生成,细胞存活,葡萄糖代谢和肿瘤细胞侵袭等)都扮演着重要的作用。临床研究也表明瘤内乏氧可导致HIF-1α过表达,进而改变下游复杂的信号通路以减少治疗过程产生的活性氧(ROS)损伤,使得肿瘤细胞适应其微环境的能力更强,耐受化疗、放疗和光动力治疗等在内的各种治疗方式。如何抑制肿瘤细胞适应乏氧微环境和清除ROS的能力是肿瘤治疗的关键。  

针对上述问题,苏州大学刘坚教授研究团队提出了一种基于HIF-1α信号通路触发活性氧场效应晶体管增强的化学动力学治疗的新策略。该团队最初受到半导体场效应晶体管(FET)工作原理的启发,其核心概念是可以通对栅电极(Gate electrode)施加微小的电压变化调控由半导体材料所构成通道在源电极(Source electrode)和漏电极(Drain electrode)之间的电流输出。在该项工作中,作者制备了复合的脂质体纳米药物载体(SN-38∩LP@Fe3O4/GOx)作为活性氧场效应晶体管(ROS FET),以实现高效的肿瘤消融。对HIF-1α表达水平的调控是该设计的关键,作为ROS FET栅极。而SN-38是小分子化合物可以下调HIF-1α的表达,类似于对“栅极电压”的调控降低了肿瘤细胞防御ROS的能力。葡萄糖氧化酶(GOx)与Fe3O4纳米颗粒协同工作,将葡萄糖氧化并通过增强的芬顿反应(Fe3O4)产生ROS,相当于源电极的作用。由于HIF-1α表达(栅极电压)经由SN-38抑制而被下调,放松了对ROS输出的压制,产生了ROS放大的效应作用于细胞线粒体以及其它重要细胞器上的蛋白、核酸、脂分子(ROS FET的漏电极)。因此,该ROS FET能够增效•OH对肿瘤细胞的杀伤,并且防止肿瘤细胞再次适应乏氧的肿瘤微环境。该研究工作率先提出了ROS FET的设计思路来解决乏氧肿瘤微环境中的治疗瓶颈问题,去除肿瘤细胞利用上调HIF-1α来适应瘤内乏氧和清除ROS的自我保护机制,通过放大的ROS输出效应实现对肿瘤的治疗,对于发展高效能的肿瘤治疗方法有较好的借鉴意义。

图1.  A) 脂质体纳米药物载体(SN-38∩LP@Fe3O4/GOx);B)基于HIF-1α信号通路触发ROS场效应晶体管(FET)增强的化学动力学治疗。

研究工作得到了国家重点研发项目 (2017YFE0131700),国家自然科学基金资助 (21874096), 江苏省研究生科研与实践创新计划项目(KYCX20_2659)的支持。

作者简介

赵志浩,苏州大学功能纳米与软物质研究院博士。

刘坚,苏州大学功能纳米与软物质研究院教授,国家级重点青年人才计划入选者,主要从事微流控生物芯片、质谱检测、纳米探针、疾病早期检测诊断、诊疗一体化纳米材料等相关研究。

课题组网页:http://web.suda.edu.cn/jliu/index.html

论文信息:

Triggering Reactive Oxygen Species Field Effect Transistor Based on HIF-1α Signaling for Enhanced Chemodynamic Therapy

Zhihao Zhao, Jun Yan, Ke Ling, Rui Shi, Rui Lv, Baoqing Nie, Jian Liu*

Advanced Functional Materials

DOI: 10.1002/adfm.202106471

论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202106471