Small:自传递纳米药物抑制DNA修复促进PDT氧化损伤

光动力学治疗(PDT)具有高效低毒、可控性强、无耐药性等特点,在临床中广泛应用于食管癌、肺癌、胆管癌、膀胱癌等肿瘤治疗。与传统治疗方式不同的是,PDT通过光敏剂在光照条件下生成活性氧自由基(ROS)对DNA、蛋白质、脂质等生物分子的氧化损伤抑制肿瘤细胞生长。然而,光敏剂不能有效到达肿瘤部位,以及肿瘤乏氧微环境,都会极大的降低PDT的抗肿瘤疗效。即便通过氧递送改善肿瘤乏氧微环境能够提高PDT疗效,但是过量的ROS会造成对瘤旁组织损伤。因此,开发具有提升PDT疗效但是不增加ROS过量生成的创新方法,对提升PDT的临床疗效具有重要意义。

肿瘤异常代谢形成肿瘤细胞内异常的氧化还原稳态,而肿瘤细胞通过细胞内修复机制减轻氧化损伤。其中,PDT过程中产生的1O2能够氧化DNA形成8-oxo-dG,而肿瘤细胞中过表达MTH1蛋白能够催化水解8-oxo-dG,进而降低DNA损伤和错配。显然,构建MTH1抑制和PDT协同的抗肿瘤药物体系能够极大的提升抗肿瘤疗效。传统的,利用药物共递送系统能够容易的实现MTH1抑制剂和光敏剂的共递送,然而纳米药物载体低载药率会引入大量药物辅料,而这些载体和辅料在生物体内的可降解性和代谢行为将造成潜在的生物安全性隐患,也是限制抗肿瘤纳米药物临床转化的主要原因。近年来,通过调控药物自组装行为构建自传递纳米药物受到广泛关注,自传递纳米药物具有制备方法简单、有效的提高载药量、避免药物载体的生物安全性隐患、赋予抗肿瘤药物独特的纳米生物学效应等特点。然而,抑制DNA修复促进PDT氧化损伤的自传递纳米药物系统未见相关报道。

近日,广州医科大学药学院李仕颖教授课题组与南方医科大学成红副教授课题组合作,构建了光敏剂(Ce6)和MTH1抑制剂(TH588)自传递纳米药物,并通过抑制MTH1对DNA的修复功能促进PDT的抗肿瘤疗效。研究成果表明,Ce6和TH588能通过分子间π-π和疏水作用力实现自组装,进而形成稳定、均一分散的自传递纳米药物(PhotoSyn)。PhotoSyn能够提升药物的稳定性,并促进药物在细胞摄取、ROS生成和肿瘤靶向递送等能力,通过抑制线粒体DNA和细胞核DNA损伤修复,极大的提升了其在抗肿瘤细胞增殖和肿瘤生长抑制的疗效。同时,PhotoSyn未使用任何药物辅料,也未呈现明显的毒副作用,将极大的促进其应用和转化,并为转化纳米药物的研发提供了新思路。

广州医科大学药学院李仕颖教授与南方医科大学生物医学工程学院成红副教授为论文共同通讯作者。

上述研究工作得到了国家自然科学基金项目(51803086, 52073140),广东省自然科学基金-杰出青年科学基金项目(2021B1515020043),广州市科技计划项目(202002030178),中国科协“青年人才托举工程”项目的支持。

论文信息:

Carrier Free Photodynamic Synergists for Oxidative Damage Amplified Tumor Therapy

Xin-Yu Li, Fu-An Deng, Rong-Rong Zheng, Ling-Shan Liu, Yi-Bin Liu, Ren-Jiang Kong, A-Li Chen, Xi-Yong Yu, Shi-Ying Li*, Hong Cheng*

Small

DOI: 10.1002/smll.202102470

原文链接:https://doi.org/10.1002/smll.202102470