Advanced Healthcare Materials:原位喷涂双功能免疫凝胶用于结肠癌的术后治疗

研究背景

手术治疗依然是目前结肠癌治疗的首选手段,但是由于手术难以将肿瘤完全切除干净,并且术后愈合引起的局部免疫抑制反应往往会加速肿瘤复发,结肠癌的治疗有必要采用术后辅助治疗的手段以克服术后复发的难题。免疫疗法能够系统性地激活全身性的免疫响应,从而有效抑制肿瘤的复发与转移,因此,通过手术治疗与术后辅助免疫治疗相结合有望从根本上消除肿瘤。

免疫响应的激活往往依赖于免疫药物的长效持续刺激,然而常规的药物载体难以实现大分子抗体药物的长效缓释;并且,由于腹腔内的特殊环境,药物缓释载体难以有效固定在病灶部位,使得药物不能充分接触肿瘤而发挥治疗效果。因此如何设计高分子载体实现药物在腹腔内病灶部位的局部长效缓释成为结肠癌术后辅助治疗的关键。

文章概述

近日,由中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士与宋万通副研究员领导的科研团队设计了一种结肠癌术后辅助治疗的原位喷涂免疫凝胶。该凝胶通过天然多酚单宁酸(TA)与聚谷氨酸接枝聚乙二醇单甲醚/氨基苯硼酸(PLG-g-mPEG/PBA)交联形成,并担载抗OX40抗体(aOX40),原位喷涂后快速成胶粘附在肿瘤切除部位。单宁酸不仅是凝胶的组成成分,同时作为抗炎药物能够抑制术后炎症并改善肿瘤切除病灶部位的免疫抑制微环境。单宁酸的多酚基团与苯硼酸能够迅速交联固定在病灶部位,并且由于多酚与组织间的氢键作用,凝胶具有良好的组织粘附性。更重要的是,多酚与负载的aOX40抗体之间存在着可逆的动态化学作用,从而实现抗体药物的长效缓释。体外结果显示aOX40的释放时间与降解时间相一致,持续缓释时间可以达到20天。小鼠结肠癌的术后切除模型治疗结果显示,该原位喷涂免疫凝胶的治疗可以完全抑制肿瘤的复发,并且能够抵抗再次种植肿瘤的生长;在原位结肠癌腹腔转移肿瘤模型的治疗中,该原位喷涂免疫凝胶在腹腔喷涂后的肿瘤抑制率达到85%,显著抑制了肿瘤的生长。

图文导读

图1. 原位喷涂免疫凝胶的制备和表征。(A)原位喷涂凝胶的形成机制;(B)原位喷涂凝胶的流变学行为测试;(C)原位喷涂凝胶的拉伸强度测试;(D)放置于生理环境下不同时间后的凝胶粘附性变化;(E)TA、PLG-g-mPEG/PBA、原位喷涂凝胶的照片和凝胶的SEM图像;(F)原位喷涂凝胶的体外降解;(G)原位喷涂凝胶的体内降解;(H)aOX40的体外释放。
图2. 原位喷涂免疫凝胶在小鼠结肠癌术后切除模型上的治疗结果。(A)小鼠治疗方案;(B)治疗后小鼠肿瘤体积变化曲线;(C)小鼠的生存曲线;(D)各组中每只小鼠的肿瘤生长曲线;(E)治疗期间小鼠的体重变化;(F)治愈小鼠再次接种肿瘤后的肿瘤体积变化;(G)再挑战实验各组中每只小鼠的肿瘤生长曲线。
图3.原位喷涂免疫凝胶对小鼠结肠癌腹膜转移瘤模型的治疗结果。(A)小鼠治疗方案;(B)各组治疗后(第20天)代表性小鼠的腹腔肿瘤照片;(C)治疗后的肿瘤照片;(D)治疗后的肿瘤质量;(E)治疗期间小鼠的体重变化。

结论

研究团队提出了一种原位喷涂免疫凝胶用于结直肠癌的术后辅助治疗。该凝胶通过喷涂的 形式固定在结肠癌的术后切除部位,方便临床使用,并且能够有效粘附在病灶部位,持续长效地释放药物,实现了对术后肿瘤复发的100%的抑制以及结肠癌腹腔转移肿瘤的高效抑制。这种新型的可喷涂免疫凝胶的设计为结肠癌的术后治疗提供了有价值的和有临床意义的新型策略和途径。

论文信息:

In-Situ-Sprayed Dual-Functional Immunotherapeutic Gel for Colorectal Cancer Postsurgical Treatment

Xinghui Si, Guofeng Ji, Sheng Ma, Yudi Xu, Jiayu Zhao, Yu Zhang, Zichao Huang,

Zhaohui Tang, Wantong Song*, Xuesi Chen

Advanced Healthcare Materials

DOI: 10.1002/adhm.202100862

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202100862