Advanced Healthcare Materials:多阶段协同的纳米药物联合PD-L1增强抗肿瘤化疗免疫治疗

癌症作为最具破坏性的疾病之一,严重威胁着人类的生命和健康安全。近年来,化疗和免疫治疗相结合的联合治疗,作为一种具有潜力且高效的治疗方法已被广泛应用于根除癌症。研究表明,化疗可以有效的诱导细胞免疫原性死亡释放肿瘤相关抗原,招募并促进抗原提呈细胞成熟,激活先天的免疫响应。同时,一些功能核酸基免疫佐剂,例如CPG,也可以与抗原呈递细胞表面蛋白结合加速抗原呈递细胞的成熟,并进一步激活和调节相关免疫通路。因此,多种化疗药物(例如:顺铂、阿霉素和紫杉醇等)和CPG的联合使用,展现出诱发机体强大的免疫反应的潜力进而治疗癌症。然而,多数药物分子和CPG具有显著不同的物理化学性质,使得二者很难直接组装形成纳米粒子。因此,科学家们开发出多种载体基递送体系用于药物分子和CPG体内共递送。但是,载体潜在的相关毒性以及递送体系复杂的设计过程限制了其在临床上的发展和应用。鉴于此,福州大学杨黄浩卢春华团队结合自身在核酸基纳米材料开发和免疫治疗方面的研究基础,以化疗药物顺铂,L-精氨酸以及CPG作为前驱体,通过自组装的方式成功开发出无载体的多阶段协同的顺铂-精氨酸/CPG(PtR/CPG)纳米药物,在体内实现显著的抗肿瘤化疗免疫治疗。

该研究构建的PtR/CPG纳米药物为单分散的纳米颗粒,文中通过分子动力学模拟详细阐述了纳米颗粒的形成机理。同时,由于PtR/CPG纳米颗粒制备过程无额外载体的添加,其具有突出的载药优势,顺铂和CPG的装载效率达到75%以上,顺铂的载药量可达76.8%。更重要的是,PtR/CPG纳米颗粒在体内可以响应肿瘤微环境实现解组装,进而释放共载组分。在体内,顺铂不仅可以诱导细胞凋亡,而且可以激活细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶催化O2转化为•O2;•O2在超氧歧化酶的作用下进一步转化为H2O2。过量的H2O2与L-精氨酸反应生成NO,生成的NO可以降低细胞对顺铂的耐药性,进一步增强其化疗效果。同时,NO可以被氧化为过氧亚硝基促进细胞凋亡。因此,顺铂联合NO可以有效的触发细胞的免疫原性死亡,产生肿瘤相关抗原。这些抗原和CPG共同促进抗原呈递细胞的成熟,激活先天性免疫响应。通过该方法,PtR/CPG诱导的体内免疫响应和免疫通路的调节使肿瘤对程序性死亡配体1 (PD-L1)抗体介导的免疫检查点抑制剂敏感。因此,PtR/CPG联合PD-L1可以减少毒性T细胞的衰竭,增强毒性T细胞的浸润,引发持久的全身抗肿瘤免疫活性,进而根除癌症。总的来讲,该工作提供了一种简单、稳定的方法构建无载体的免疫活性纳米药物,有望进一步推动化疗-免疫治疗的发展进程。

论文信息:

Multistage Cooperative Nanodrug Combined with PD-L1 for Enhancing Antitumor Chemoimmunotherapy

Haihui Wang, Yongfei Liu, Xiaohui Zhu, Chengyun Chen, Zhangcheng Fu, Min Wang, Danying Lin, Zhaowei Chen, Chunhua Lu*, Huanghao Yang*

Advanced Healthcare Materials

DOI: 10.1002/adhm.202101199

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202101199