Small Structures:运用纳米技术改善药物和核酸向 T 细胞的递送

在抗肿瘤免疫过程中,人体的T细胞发挥多种作用,包括介导细胞毒性、产生免疫记忆和促进体液免疫等。为了实现对肿瘤细胞的细胞毒性,T细胞必须被树突细胞传递的信号激活。而通过临床干预,可以加速T细胞的激活过程,促进抗肿瘤免疫。因此,在临床上成功应用的免疫疗法中,T细胞可作为治疗靶点,尤其是在免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法中。然而,由于此类疗法毒性较高、疗效有限,只能用于少量患者。该问题的根源在于,现阶段对T细胞的药物递送通常是非选择性的,需要将高剂量的药物(抑制剂、细胞因子等)注入患者体内,通过人体循环在T细胞产生积累,该过程效率较低且具有较大毒性。

近日,加拿大多伦多大学Gang Zheng课题组综述了运用纳米粒子改善向T细胞的药物递送的最新研究进展,概述了运用纳米技术改善细胞因子和小分子药物的细胞外递送、siRNA的细胞内递送以及用于CAR T疗法的核酸递送,并举例说明了基于纳米颗粒介导的CRISPR/Cas9基因组编辑方法。

在本文中,作者首先概述了纳米技术介导的小分子药物和细胞因子的递送。为了实现药物到T细胞的准确递送,通常需要在T细胞上进行表面工程,例如将脂质体、聚合物等偶联在T细胞表面。现阶段的研究表明,纳米材料介导的T细胞偶联可以提供多种细胞因子及抗体,刺激T细胞增殖及加强对肿瘤的毒性,并能引入成像功能。作者指出,用纳米粒子靶向偶联T细胞时,需要合理设计粒子的材料、尺寸、形状、表面特征及特定的靶向配体。

之后,作者综述了纳米技术介导的siRNA递送。siRNA进入细胞后,在细胞质中被酶处理,可以生成RNA诱导沉默复合物(RISC),抑制基因的表达。然而,siRNA会被核酸酶迅速降解,因此在血液中不稳定,且其进入细胞后需要经历内吞来进入细胞质,该过程效率较低。针对这些问题,研究者探索了多种纳米颗粒介导的siRNA递送,包括壳聚糖、金纳米粒子、聚合物、碳纳米管和脂质体等。这些纳米颗粒的特性可以促进靶细胞对siRNA的摄取,并提高内吞的概率,将更多siRNA释放到细胞质中,从而提高siRNA疗法的效果。

最后,作者回顾了纳米技术介导的嵌合抗原受体递送,并举例讨论了纳米粒子介导的CRISPR/Cas基因组编辑组件递送。前者运用纳米粒子将CAR病毒组件(质粒、mRNA或假体)递送至T细胞中,生成CAR-T细胞并介导对肿瘤细胞的更大毒性。后者则是运用纳米载体将Cas9核酸酶递送至T细胞,并进行定向切割以实现基因组编辑。作者指出,该过程需要递送较大尺寸的mRNA或核糖核蛋白(RNP),需要在纳米粒子的结构上进行额外调整。

论文信息:

Improving the Delivery of Drugs and Nucleic Acids to T Cells Using Nanotechnology

Jenny Lou, Alexandra Heater, Gang Zheng*

Small Structures

10.1002/sstr.202100026

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sstr.202100026

原创署名:潘奕辰