Small:光控红细胞炸弹用于肿瘤血管药物递送

研究背景

肿瘤血管能够通过不断向肿瘤组织输送氧气和营养物质来支持肿瘤的生长和代谢,是肿瘤治疗的重要靶点之一。常用的肿瘤血管靶向的药物有很多,如抗血管生成剂、血管阻断剂和血管栓塞剂等,这些药物可以通过抑制新生血管的生成或破坏已有的血管来阻断氧气和营养物质的供给,从而实现肿瘤治疗的目的。凝血酶是一种内源性蛋白质,能够通过将可溶的纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白来实现血管的堵塞,并且已经在生物医学领域中得到了广泛的应用。然而凝血酶不具有靶向性和特异性,并且稳定性差容易失活,因此在肿瘤治疗中的应用十分有限。

文章概述

近期,东南大学吴富根教授课题组开发了一种基于红细胞的光可控药物载体,用于凝血酶和乏氧响应的化疗药物替拉扎明的光控肿瘤递送,实现了协同的肿瘤治疗。作者在红细胞表面共价修饰了光敏剂分子HPPH,并且通过低渗–高渗法将凝血酶与替拉扎明共同包裹于红细胞的内部,既有效地利用了红细胞的体内超长循环特性,又实现了光控的药物释放。该药物递送体系在注射入体内后可以避免凝血酶导致全身非特异性凝血的风险,同时也可以在血液循环的过程中保护凝血酶的活性不受到破坏。通过在肿瘤区域施加特定的光照,光敏剂分子可以迅速产生单线态氧,实现对红细胞载体的爆破,使内部包裹的药物快速释放。释放出的凝血酶能够有效地堵塞肿瘤区域的血管,实现肿瘤的饥饿治疗并加剧肿瘤乏氧。而在乏氧的条件下,替拉扎明分子的毒性被进一步激活,实现增强的肿瘤治疗。

图文导读

实验结果表明,光敏剂可以被大量、稳定地修饰在红细胞表面,并且不会影响红细胞本身的形貌和性质。装载有凝血酶后,在无光照的条件下不会产生凝血酶的非特异性释放,也不会导致血液凝集。而经过短时间光照后,凝血酶能够被快速大量地释放出来并且触发纤维蛋白原向纤维蛋白的转换,实现光控的血液凝集。其内部包裹的化疗药物替拉扎明也能够在光照的条件下快速释放,并且能够穿过血管内皮细胞,在乏氧条件下实现对肿瘤组织的有效杀伤。在小鼠体内也可以实现较长时间的循环以及光控的肿瘤血管堵塞,从而进一步加剧肿瘤区域的乏氧情况,实现肿瘤饥饿治疗和乏氧增强的化疗的联合肿瘤治疗。取得理想的肿瘤抑制效果,并且不会再身体其他部分产生非特异性的血管堵塞,具有很好的安全性。

图1. 经HPPH修饰后修饰后的的红细胞的(a)共聚焦图像、(b)流式荧光强度统计结果、(c)三维共聚焦重建图像、(d)扫描电镜图和(e)SDS-PAGE结果。(f)光控凝血酶释放及血液凝集示意图。(g)光控凝血酶释放曲线。(h–j)光触发凝血情况表征。
图2. (a、b)药物的体内分布情况。(c–d)肿瘤血管堵塞情况及血流量统计结果。(e-g)肿瘤组织血小板聚集情况及肿瘤乏氧情况评价。
图3. 乏氧增强的肿瘤治疗。(a)示意图。(b)肿瘤生长曲线。(c)小鼠肿瘤照片。肿瘤组织切片(d)H&E和(e)TUNEL染色结果。
图4. (a)全身血流情况表征。(b)小鼠血凝指标评价。(c)小鼠主要器官组织切片的H&E染色结果。(d)血常规及生化指标统计。

结论

团队构建了一种光触发的红细胞炸弹用于肿瘤血管的药物递送。该策略既保留了红细胞长循环的特点,同时赋予了其特异性光控释药的能力。作者通过该载体包裹了凝血酶和替拉扎明两种药物,实现了肿瘤血管堵塞介导的肿瘤饥饿治疗以及乏氧增强的化疗,达到了较为理想的肿瘤治疗效果。该工作赋予了红细胞药物载体更好的可控性,并为基于肿瘤血管的治疗策略提供了一种新的思路。

论文信息:

Repurposing Erythrocytes as a “Photoactivatable Bomb”: A General Strategy for Site-Specific Drug Release in Blood Vessels

Ya-Xuan Zhu#, Hao-Ran Jia#, Yuxin Guo, Xiaoyang Liu, Ningxuan Zhou, Peidang Liu, Fu-Gen Wu*

Small

DOI: 10.1002/smll.202100753

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202100753?af=R