Advanced Healthcare Materials:树状大分子杂化纳米复合物调节免疫检查点抵抗T细胞衰竭

在肿瘤免疫治疗过程中,T 细胞介导的免疫反应起着核心作用,但是T细胞在正常衰老和肿瘤微环境多因子刺激下产生的衰竭现象极大限制了其正常免疫功能的发挥。T细胞衰竭的一大特征是免疫抑制性受体——程序性死亡蛋白1(Programmed death-1,PD-1)的高表达,PD-1与肿瘤细胞表面表达的程序性死亡蛋白受体1(Programmed death-ligand 1,PD-L1)会相互识别并结合,介导肿瘤细胞的免疫逃逸,降低免疫治疗效率。因此,研究者们探寻T细胞的基因改造方法用于增强肿瘤免疫,其中siRNA介导的基因沉默是一种高效可行的手段。通过构建安全、稳定、高效的纳米诊疗体系负载siRNA 诱导PD-1 基因沉默,从而抵抗T细胞功能衰竭,可实现更为高效的肿瘤免疫治疗。与此同时,纳米诊疗体系的构建也便于成像造影剂的掺杂,有望帮助实现免疫治疗过程的可视化。

基于此,东华大学史向阳教授团队设计构建了一种基于第五代聚酰胺-胺(PAMAM G5)树状大分子。表面被修饰1,3-丙磺酸内酯(1,3-PS)使其表面分布两性离子而具备抗污性能,修饰钆离子螯合物使其具备磁共振(MR)成像性能。在其内部包裹纳米金颗粒使其具备计算机断层扫描(CT)成像性能,将制备的杂化纳米颗粒(Gd-Au DENP-PS)通过静电吸附PD-1 siRNA最终形成纳米复合物,用于肿瘤双模态CT/MR成像,同时实现对T细胞PD-1免疫检查点的基因沉默,用于克服T细胞衰竭,进而实现肿瘤免疫治疗(如图1所示)。

图1. Gd-Au DENP-PS的合成(A)及其用于负载PD-1 siRNA抵抗T细胞衰竭的示意图(B)

研究表明,研制的杂化Gd-Au DENP-PS纳米颗粒具有良好的胶体稳定性、抗蛋白吸附性、生物相容性和CT/MR成像性能,可以高效压缩PD-1 siRNA 形成纳米复合物实现血清增强型的T细胞基因递送。体内实验结果显示,Gd-Au DENP-PS一方面能够用于小鼠黑色素瘤模型的CT/MR双模态成像;另一方面,形成的树状大分子/PD-1 siRNA纳米复合物在黑色素瘤荷瘤小鼠和正常衰老小鼠体内都能有效地介导 PD-1 基因沉默,抵抗T细胞衰竭。其中,特别是在联用吲哚胺-2,3双加氧酶(IDO)抑制剂Epacadostat时,纳米复合物能够更好地促使荷瘤小鼠体内产生更多的CD8+ 和 CD4+ 效应T细胞,有效抑制肿瘤生长,提高肿瘤免疫治疗效果。

第一作者为东华大学化学化工与生物工程学院的博士生高悦,东华大学史向阳教授和沈明武研究员为共同通讯作者。该工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科委优秀学术带头人计划等项目的资助。

论文信息:

Overcoming T Cell Exhaustion via Immune Checkpoint Modulation with a Dendrimer-Based Hybrid Nanocomplex

Yue Gao, Zhijun Ouyang, Chao Yang, Cong Song, Chunjuan Jiang, Shaoli Song, Mingwu Shen*, Xiangyang Shi*

Advanced Healthcare Materials

DOI: 10.1002/adhm.202100833

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202100833