Advanced Healthcare Materials:双管齐下抑制细胞抗氧化防御系统增强肿瘤光动力学治疗

光动力治疗 (PDT) 是一种依赖于活性氧(ROS)的癌症治疗方法,在过去的几十年中得到了广泛的发展。肿瘤细胞中存在的抗氧化防御系统,抗氧化酶(过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和血红素加氧酶1等)和抗氧化分子(如还原型谷胱甘肽GSH),是PDT的先天屏障。这些细胞内源性抗氧化机制非常复杂,单一抑制某个抗氧化通路对提高ROS的杀伤力是有限的。因此,构建一种具有多重抗氧化防御抑制特性的纳米药物,对实现高效肿瘤PDT非常重要。

近日,南方医科大学药学院刘理涵副教授课题组开发了一种具有GSH抑制剂L-丁硫氨酸亚砜亚胺 (BSO) 和血红素加氧酶 1 (HO-1) 抑制剂原卟啉锌 (II) (ZnPP)的多功能纳米药物,PZB NP,期望以双管齐下的方式抑制肿瘤细胞的先天抗氧化防御系统,实现高效肿瘤PDT。

PZB NP是一种无载体的纳米药物,它可以通过疏水原卟啉IX (PpIX)、Zn2+和亲水性BSO的配位作用驱动自组装而一步构建而成。PZB NP包含三个功能部分。第一部分是PpIX,美国食品和药物管理局批准的第二代光敏剂5-ALA的代谢物,用作光敏剂和荧光物质,并介导荧光成像引导的PDT;第二部分是-谷氨酰半胱氨酸合成酶(-GCS)的强力抑制剂BSO,-GCS是合成GSH所需的第一限速酶,抑制-GCS可降低胞内GSH水平;第三部分是HO-1抗氧化酶的抑制剂:ZnPP,它是通过简单地将 PpIX 的卟啉环与锌离子配位而形成的。在PZB NPs中,BSO可有效抑制抗氧化剂GSH的合成,降低在进行PDT前的胞内的GSH水平,而ZnPP可阻断PDT后高表达的HO-1对ROS的清除,最终以双管齐下的方式放大ROS造成的细胞损伤。此外,为了便于体内应用,该课题组用含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸环肽(cRGD)的脂质体包裹PZB NPs,形成PZB@Lip NPs,以增强肿瘤靶向药物的积累。体内外结果证实了多功能纳米药物PZB@Lip NPs在克服肿瘤高ROS耐受性方面的可行性。

论文信息:

Versatile Nanodrugs Containing Glutathione and Heme Oxygenase 1 Inhibitors Enable Suppression of Antioxidant Defense System in a Two-Pronged Manner for Enhanced Photodynamic Therapy

Hao Zhong, Pei-Ying Huang, Ping Yan, Pei-Ling Chen, Qun-Yin Shi, Ze-An Zhao, Jing-Xuan Chen, Xian Shu, Ping Wang, Bin Yang, Zheng-Zheng Zhou, Jian-Jun Chen, Jian-Xin Pang, Ying-Feng Tu, Li-Han Liu,* and Xian-Zheng Zhang

Advanced Healthcare Materials

DOI: 10.1002/adhm.202100770

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202100770