Small Methods: 两性离子修饰的双响应纳米平台用于肿瘤联合治疗

肿瘤光热疗法(photothermal therapy,PTT)是近年来发展起来的一种新兴肿瘤治疗手段,其中基于近红外II区(1000-1350 nm)的光热治疗由于其相对于I区(600-1000 nm)具有更强的穿透能力和减弱的光毒性而受到研究者的广泛关注。此外,高通透性和滞留效应(EPR)被公认为是抗癌纳米药物被动靶向至肿瘤部位富集的主要因素,但EPR效应在实体肿瘤中发生率低,导致纳米药物很难有效到达肿瘤病灶区发挥作用。同时,纳米药物难以在实体肿瘤中渗透,且血液循环时间短。因此研究者们通过在纳米药物表面修饰靶向试剂、抗污聚合物如聚乙二醇PEG或两性离子,来增强药物的细胞内吞、肿瘤部位渗透及延长其在血液中的循环时间。另外,为提高肿瘤治疗效率,联合治疗一方面可以减少各自治疗的剂量,减轻治疗的毒副作用;另一方面,还可以产生相互协同的增强效果,因而引起了研究者的广泛关注。

针对以上问题和设计思路,东华大学史向阳教授团队开发出了多种两性离子修饰的纳米颗粒平台,并有效应用于多种肿瘤的精准诊疗或联合治疗(ACS Appl. Mater. Interfaces 2017, 9, 47-53;ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 15212-15221;ACS Appl. Mater. Interfaces 2021, 13, 6069-6080;Theranostics 2021, 11(4), 1721-1731)。正是基于课题组前期基础,研究团队利用树状大分子作为载体,并在修饰了靶向肽RGD及pH响应的两性离子基团巯基-N,N-二甲基-半胱胺-羧酸甜菜碱(CBT)的基础上,还进一步通过二硫键将化疗药物阿霉素(DOX)共价修饰至树状大分子表面,最后在树状大分子内部包裹具有光热性能的CuS纳米颗粒,最终得到了一种具有pH和还原双响应的、具有电荷翻转能力的纳米平台,实现了小鼠乳腺癌原位瘤模型的光热/化疗联合治疗(如图1所示)。

图1. 中间体化合物(A)和最终产物纳米颗粒(B)的制备及其用于体内肿瘤模型的光热/化疗联合治疗(C)。

研究结果表明,发展的新型纳米平台具备多方面的优势:1)两性离子修饰可以形成水化层提升纳米平台的抗污性能,使其具有延长的血液循环时间,从而增加纳米平台通过RGD靶向肽实现在肿瘤部位的特异性富集;2)由于对弱酸性pH敏感的苯亚胺键的引入,纳米颗粒在肿瘤微环境下其两性离子水化层破裂,使得原有的电中性表面还原至氨基末端,纳米药物表面电荷由原先的负电荷转变为正电荷,进一步促进纳米药物在肿瘤部位渗透,增强肿瘤治疗效果;3)通过二硫键链接的抗肿瘤药物阿霉素也在肿瘤微环境下快速释放,从而显著减少阿霉素的副作用,达到增强的化疗效果;4)进一步结合具有近红外II区光热转换效率的CuS纳米颗粒(57.8%),可实现对肿瘤深层组织的光热治疗。相关结果发表在Small Methods(DOI: /10.1002/smtd.202100204)上,东华大学化学化工与生物工程学院博士生熊智娟为第一作者,史向阳教授与上海市松江区中心医院放射科主任夏进东教授为共同通讯作者。

相关工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金和上海市优秀学术带头人等项目的资助。

论文信息:

A Dual-Responsive Platform Based on Antifouling Dendrimer-CuS Nanohybrids for Enhanced Tumor Delivery and Combination Therapy

Zhijuan Xiong, Yue Wang, Wei Zhu, Zhijun Ouyang, Yu Zhu, Mingwu Shen, Jindong Xia*, Xiangyang Shi*

Small Methods

DOI: /10.1002/smtd.202100204

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smtd.202100204