Small:重构肿瘤正常氧环境的药载整合化基因递送系统用于化疗和光动治疗效果增强的研究

肿瘤的复杂结构和独特组成成分形成了特殊的肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME),在肿瘤发生、发展和转移等多个环节扮演着至关重要的角色。并且容易诱导肿瘤对各类治疗产生耐受,导致治疗效果往往不尽如人意。

缺氧是肿瘤特殊微环境的重要标志,处于缺氧状态的肿瘤细胞会经历自适应的蛋白组学和基因组学的改变,帮助恶性肿瘤在低氧、低营养状态下得以生存,如上调血管生成因子等促进肿瘤血管新生缓解乏氧的状态。然而,过度表达的血管生长因子会导致形成畸形不成熟的血管结构,其更难满足肿瘤组织对氧气的需求,从而形成了一个缺氧微环境、血管无规新生、肿瘤恶化的恶性循环,且使得各类治疗药物在此恶性体系中更加难以递送和渗透。 

针对上述问题,四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心/生物医学工程学院聂宇教授课题组联合中山大学帅心涛教授基于前期肿瘤免疫微环境重塑(Nanoscale, 2020, 19; 12:22615)及药物载体整合化基因递送系统的研究(Nanoscale Adv, 2019, 1:498-507),设计了以支化精氨酸为亲水部分,坎地沙坦前药作为疏水部分的siHIF-1α脂多肽递送系统(RSCD),用于协同抑制血管紧张素Ang II和肿瘤细胞应对乏氧而变化的HIF-1α基因。拟通过同时削弱肿瘤细胞和新生血管对乏氧微环境的应激反馈,来阻断恶性循环中的各个环节,再通过重塑的肿瘤微环境,改善肿瘤治疗效果。结果表明,siHIF-1α被下调70%,减轻了肿瘤对缺氧的应激反应;坎地沙坦缓解血管的紧张,与siHIF-1α协同下调VEGF的分泌,对血管生成形成级联抑制。给药后能够增加血管内皮细胞和周皮细胞的覆盖率,肿瘤血管趋向正常化,肿瘤内部缺氧状况明显改善,并对荷瘤小鼠的肿瘤生长具有一定抑制效果。进一步与化疗药物阿霉素或者Ce6脂质体光动力治疗联合给药,发现重塑肿瘤微环境后,可以增加治疗药物在肿瘤部位的富集,肿瘤组织凋亡比例增加,显著提高化疗和光动力治疗的疗效。该工作由聂宇教授课题组博士研究生陈晓冰和副研究员金蓉蓉共同完成,相关结果发表在Small(DOI: 10.1002/smll.202100609)上。

相关工作得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、中德合作研究等项目的资助。

论文信息:

Delivery of siHIF-1α to Reconstruct Tumor Normoxic Microenvironment for Effective Chemotherapeutic and Photodynamic Anticancer Treatments

Xiaobing Chen,Rongrong Jin,Qian Jiang,Qunjie Bi,Ting He,Xu Song,Matthias Barz,Hua Ai,Xintao Shuai,Yu Nie

Small

DOI: 10.1002/smll.202100609

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202100609

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