WIRES: 纳米药物用于对抗肿瘤多药耐药性

化疗是目前临床上癌症治疗最重要的手段之一,相比于手术治疗和放射性治疗,化疗对于晚期癌症以及肿瘤转移灶也能起到较好的治疗作用,从而显著地延长病人的生存期。然而,肿瘤的多药耐药性极大地降低了化疗药物的疗效,从而限制了化疗在肿瘤治疗中的应用和发展。在这篇综述中,来自东南大学的吴富根教授课题组介绍了肿瘤多药耐药性的原理,并总结了纳米药物在克服肿瘤多药耐药性中发挥的作用。

首先作者介绍了肿瘤产生多药耐药性的机理,其主要包括药物外排泵依赖和非药物外排泵依赖这两种。前者通过降低细胞内的药物浓度,而后者则通过降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感度来实现肿瘤细胞的多药耐药。药物外排泵依赖的耐药性主要依赖于癌细胞中过表达的ABC转运蛋白。ABC转运蛋白是一个庞大而多样的蛋白家族,它们可以识别并结合特定的底物(如化疗药物)并通过ATP依赖的方式将其泵出细胞外,从而降低细胞内的药物浓度和化疗疗效。非药物外排泵依赖的耐药性包含多种复杂的机制,如对氧化应激的适应性增加、DNA修复水平上调和抗凋亡通路的激活等。

纳米载体不仅可以增加药物的体内循环时间和肿瘤富集效果,同时也可以进行多种药物的共递送,实现肿瘤的联合治疗。利用纳米药物将不同的治疗模态(如基因治疗、光动力治疗、光热治疗、气体治疗和化学动力学治疗等)与化疗相结合,既能有效地克服肿瘤多药耐药性,又能发挥化学治疗的优势,从而达到肿瘤治疗的目的。

比如,利用基因治疗的策略可以抑制与药物外排、凋亡抑制和DNA修复等相关的蛋白表达,从而降低肿瘤细胞对化疗药物的耐受性。将这种策略与化疗相结合就可以大大增加化疗药物对耐药细胞的杀伤效果。此外,将光敏剂或光热试剂与化疗药物共递送,也可以在光照的条件下通过光疗的作用实现可控的药物释放,促进药物的溶酶体逃逸和细胞核摄取。更重要的是通过光疗的作用也可以有效地抑制耐药蛋白的表达并破坏耐药蛋白的功能,从而促进化疗药物的肿瘤杀伤效果。通过将一些治疗性气体(如NO、CO和SO2等)递送到肿瘤区域也可以有效地克服肿瘤的耐药性,因此研究者们也将气体治疗作为逆转耐药性的手段,并将其与化疗联用实现肿瘤的治疗。化学动力学治疗作为一种新型的肿瘤治疗策略,可以通过在耐药细胞内产生自由基并上调胞内的氧化应激水平来促进化疗药物对耐药细胞的杀伤效果。

除了将不同的治疗模态与化疗相结合外,利用各种抑制剂来克服肿瘤耐药性也是一种较为常用的手段。这些抑制剂的作用原理分为很多种,包括直接作用于药物外排泵、通过抑制ATP的合成来限制药物外排泵的功能和干扰其他重要通路从而间接抑制肿瘤多药耐药性等。根据不同的耐药机理选择合适的抑制剂与化疗药物联合使用,可以实现更好的肿瘤治疗效果。此外,声动力治疗、离子干扰治疗和磁疗等方式也逐渐被应用于克服肿瘤多药耐药性,从而实现更理想的可控性、穿透深度以及安全性等。

通过以上介绍,我们可以更好地了解肿瘤多药耐药性的机制和利用纳米药物克服肿瘤耐药性的策略。基于耐药性的不同机理,可以更有针对性地利用纳米载体将不同的药物和治疗模态与化疗联合使用,实现耐药性的逆转和更好的肿瘤治疗效果。

文章第一作者为东南大学生物科学与医学工程学院的博士生祝雅璇

论文信息:

Nanomedicines for combating multidrug resistance of cancer

Ya‐Xuan Zhu, Hao‐Ran Jia, Qiu‐Yi Duan, Fu‐Gen Wu*

WIREs Nanomed. Nanobiotechnol.

DOI: 10.1002/wnan.1715