VIEW:开启免疫系统的钥匙-多炎症因子实时在线检测

自2019年底以来的新冠状病毒疫情,让“炎症因子风暴”(cytokine storm) 这个概念深入人心。临床数据表明,免疫系统弱的新冠状病毒患者,容易变成重症甚至是不治。这让我们认识到监测炎症因子风暴在疾病的早期诊断、管理、及预防的重要性。

人体的炎症是一把双刃剑:一方面,适度的炎症是一种保护性免疫反应,有利于清除感染源;另一方面,非可控的过度的炎症会带来自身免疫损伤,是一种过度的保护性反应。因此,维持人体平衡的炎症水平对维持自身免疫系统正常运行,保证身体健康和提高生活质量至关重要。炎症因子(或细胞因子)是由免疫细胞和其他细胞分泌的多种不同的低分子量可溶性蛋白质,具有调节血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种生理功能。作为免疫系统的信使,炎症因子帮助调节免疫反应,具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性等多种生理特性。各种和自身免疫系统息息相关的疾病 (如糖尿病、多发性硬化症、帕金森症等)和癌症与体内的不均衡的炎症因子水平息息相关。所以炎症因子检测是判断机体免疫功能的一个重要指标,对于疾病的早期诊断、病程观察、疗效判断及细胞因子治疗监测等都有重要意义。

炎性因子包括白细胞介素、干扰素、生长因子、细胞刺激因子、肿瘤坏死因子等,他们形成十分复杂的炎症因子调节网络。炎症因子在人体内的含量极低(大部分都是以pM计),其分泌过程极其动态且快速,同时存在源于异嗜性抗体,类风湿因子以及特异的和非特异的炎症因子结合蛋白等显著干扰,所以要实现准确可重复的炎症因子检测存在挑战。炎症因子的检测尚未在临床诊断上广泛开展,目前已知的炎症因子检测方法均不完善,且不同的检测方法在不同的实验室所得的结果差异较大,给临床应用带来困扰。目前最常用的炎症因子定量分析方法是基于免疫分析的酶联免疫吸实验法 ELISA,虽然具有特异性好、灵敏度适中(~5-10 pg mL-1)、方法可靠等优点,但是过程繁琐(涉及很多步的样品制备,淋洗及标记过程)耗时(>6 h)、所需样品量大(~50 µL),而且只能检测到一段时间内分泌的炎症因子含量,因此不适用于实时、动态的炎症因子分泌过程监测。

香港中文大学(深圳)生命与健康学院刘国珍课题组一直致力于开发炎症因子精准诊断的技术平台,从免疫生物传感器到核酸适体传感器,从荧光生物传感器到电化学生物传感器,从体外检测到体内实时在线检测,从单炎症因子检测到多炎症因子检测等等。最近,刘国珍团队利用分子信标在目标物存在时能够发生三维结构的变化的特点,开发了精准管控体内炎症的诊疗一体化体系。该体系将结构转换DNA适配体作为炎症因子的识别分子,在待测物炎症因子IFN-γ存在时,DNA适配体发生三维结构变化,导致可逆的电化学信号变化。装载在DNA适配体发辫部位的抗炎症药物(比如阿司匹林)同时被释放出来,从而实现实时检测炎症因子水平(检测的灵敏度达1 pg/mL)和被炎症因子刺激释放的药物水平。如果体内炎症因子水平高,释放出的抗炎药物就多。用被炎症感染的肺部组织来验证所构建的诊疗一体化体系在活体检测中的可行性,结果表明,该体系能有效控制体内炎症,能在合适的地方释放合适的剂量的合适药物,实现诊疗一体化。由于一种生理症状都是多种炎症因子协同作用的结果,为了实现真正意义上的精准诊疗一体化,刘国珍团队最近开发了一种同时实时检测多种炎症因子的适配体生物传感器体系。基于电化学生物传感器的优点(比如灵敏、器件小型化以及可实时检测),该体系还有很大潜力有待挖掘,有望开发炎症芯片,构建人体免疫系统健康管理体系。最后,我们相信,炎症因子实时在线检测的研究,将会为炎症风暴的监测和管理开启了一把钥匙,为疾病的早期诊断、管理、及预防提供可靠的技术平台,并为新一代免疫治疗提供新的思路。相关论文在线发表在VIEW上(DOI: 10.1002/VIW.20210003)。

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论文信息:

Point‐of‐care detection of cytokines in cytokine storm management and beyond: Significance and challenges

Guozhen Liu, Cheng Jiang, Xiaoting Lin, Yang Yang

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DOI: 10.1002/VIW.20210003