Small:多靶向降解肺腺癌细胞中MDM2与MDMX以增敏免疫治疗

近年来,细胞仿生设计在纳米医学的发展中越来越普遍,纳米工程化可以通过这种设计来制造具有良好生物相容性和生物活性的多功能纳米颗粒。基于此,具有细胞膜伪装特性的仿生纳米系统应运而生,它赋予纳米粒子化学合成难以实现的自然属性。虽然细胞仿生纳米技术领域已经取得了大量进展,但在临床转化之前仍有诸多挑战需面对:1)在设计过程中结构和功能的合理性;2)合成过程的复杂性和再现性问题。

在自然界中,细胞依靠所谓”细胞骨架“的结构框架来维持其形状和极性。受此启发,西安交通大学第一附属医院姚煜教授课题组,何旺骁研究员课题组与第二附属医院闫瑾研究员课题组基于前期关于多肽纳米载药系统的研究基础,开发了一种新型细胞模拟纳米药物Nery-PMIV(图1)。Nery-PMIV以MDM2/MDMX双效降解肽PMIV与金离子形成的自组装高聚物为细胞骨架,以红细胞膜为伪装外壳,该结构具有抑制巨噬细胞摄取、增强胶体稳定性、延长血液循环时间、增强肿瘤特异性等特性。

Nery-PMIV以泛素化途径靶向降解肺腺癌细胞MDM2/MDMX,激活p53/p73通路,实现抗肿瘤作用。在同源小鼠原位肺腺癌模型与人源免疫重塑肺腺癌PDX小鼠模型中,Nery-PMIV在体内不仅能有效地重激活p53和p73的功能,促进杀伤性T淋巴细胞的浸润与激活,增强PD-1中和抗体的抗肿瘤免疫治疗作用,并且具有良好的生物安全性。

本研究表明在携带野生型p53肺腺癌中靶向MDM2/MDMX可协同Anti-PD1抗体的抗肿瘤免疫治疗疗效。此外,仿生骨架为纳米药物设计增加了新的维度,并将更多的生物功能整合到一个纳米药物中。此项目将为我国肺癌靶向药物的自主研发提供新的思路,同时为p53野生型的肺腺癌免疫治疗增敏策略提供新的方案,具有重要的临床价值和深远的社会意义。

这一成果近期发表在Small杂志上,西安交通大学第一附属医院郑肖蔷博士与第二附属医院闫瑾研究员为文章的第一作者,西安交通大学第一附属医院姚煜教授,何旺骁研究员与第二附属医院闫瑾研究员为本文通讯作者。

论文信息:

De Novo Nano‐Erythrocyte Structurally Braced by Biomimetic Au(I)‐peptide Skeleton for MDM2/MDMX Predation toward Augmented Pulmonary Adenocarcinoma Immunotherapy

Xiaoqiang Zheng, Jin Yan*, Weiming You, Fanni Li, Jiajie Diao, Wangxiao He*, Yu Yao*

Small

DOI: 10.1002/smll.202100394