Small Methods:新型脑肿瘤免疫疗法计算模型有望成为临床医生的精准治疗辅助诊断工具

近年来,以PD-1等为代表的免疫检查点抑制剂成为一种治疗胶质母细胞瘤(glioblastoma)的新兴免疫疗法。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1等免疫检查点与配体结合,来消除对病人自身T细胞活性的抑制,从而提高T细胞杀伤肿瘤的能力。然而,PD-1免疫检查点抑制剂在治疗胶质母细胞瘤临床应用中仍然面临诸多挑战,其疗效在临床患者中的差异很大并且存在大量患者出现耐药的现象。临床研究表明,PD-1免疫检查点抑制剂的疗效在很大程度上取决于患者内在的肿瘤微环境。从免疫学定义上看,胶质母细胞瘤属于免疫 “冷” 肿瘤(immunologically ‘cold’ tumor ),脑肿瘤微环境(tumor microenvironment)中含有很少的能够作为免疫反应杀伤肿瘤所需的T细胞但是却存在大量起免疫抑制作用的肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAM),对于伴有免疫疗法的治疗而言是劣势。特别是不同亚型不同个体的肿瘤患者的肿瘤微环境表现出显著的差异,从而导致了对免疫疗法不同临床反应。因此,对不同亚型的肿瘤免疫微环境异质性的研究可以帮助筛选出对PD-1免疫检查点抑制剂治疗反应最佳的患者,进而肿瘤治疗的有效性并为难治患者提供新的改进的治疗方案。然而目前对于胶质母细胞瘤肿瘤微环境在免疫治疗中的免疫调控和异质耐药机制仍然缺乏系统性的研究。

针对上述问题,纽约大学的陈伟强教授课题组结合最新的胶质母细胞瘤肿瘤微环境器官芯片(glioblastoma-on-a-chip)的实验结果,建立了胶质母细胞瘤肿瘤免疫微环境和免疫疗法的新型计算模型。该计算模型,系统性的模拟了不同亚型的胶质母细胞瘤免疫微环境,并研究了其在PD-1免疫检查点抑制剂治疗过程中对免疫治疗的影响,其中包括了肿瘤细胞,细胞毒性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞的细胞间相互作用及相关的生物学过程,如肿瘤生长和凋亡,T细胞激活和杀伤,巨噬细胞表型和相关的免疫抑制作用,以及PD-1,巨噬细胞集落刺激因子(CSF-1),促炎和抗炎细胞因子的信号通路等。该计算模型结果表明,肿瘤相关巨噬细胞在不同的胶质母细胞瘤亚型中产生的免疫抑制程度有所不同,从而导致不同的免疫治疗效果。模型的预测结果表明,通过共同靶向PD-1免疫检查点和肿瘤相关巨噬细胞相关的促肿瘤细胞因子受体(CSF-1R) 的联合疗法可以增强患者的免疫反应,尤其是对PD-1免疫检查点治疗无反应的间质亚型(Mesenchymal subtype)患者。更重要的是,通过输入癌症病人的瘤肿瘤微环境的关键特征参数以及结合肿瘤微环境器官芯片的快速检测,该计算模型可以定量且系统地分析特定病人的肿瘤微环境的特征,在临床治疗前对病人的免疫反应进行准确、快速的分析,从而预测免疫药物治疗效果。

这项研究工作在癌症免疫治疗领域具有高度创新性和实用性。该模型有望成为临床医生的辅助诊断工具,与当前的标准诊断方法相结合,为他们提供关于患者的更精准的预测信息和个性化免疫治疗方案以提高针对特定患者使用免疫疗法的成功率从而达到精准治疗的目的。

论文信息:

An In Silico Glioblastoma Microenvironment Model Dissects the Immunological Mechanisms of Resistance to PD‐1 Checkpoint Blockade Immunotherapy

Zhuoyu Zhang, Lunan Liu, Chao Ma, Xin Cui, Raymond H. W. Lam, Weiqiang Chen*

Small Methods

DOI: 10.1002/smtd.202100197