Small:利用天然骨组成纳米材料成功抑制多药耐药乳腺癌生长

肿瘤化疗依旧是目前临床治疗恶性肿瘤的主要方法之一,但肿瘤细胞在化疗过程中会对化疗药物产生多药耐药(MDR),如通过细胞膜上的药物泵(ABC转运蛋白)将药物泵出细胞,使得药物失效。据报道,在接受传统化疗或新型靶向药物治疗的癌症患者中,超过90%的死亡与MDR有关,亟待开发适用于临床治疗的抗MDR药物。

图1 DHAPNs抑制MDR肿瘤生长的作用机制

羟基磷灰石是天然骨组织中的主要无机成分,作为一种优秀的生物材料,已成功用于硬组织修复,以及基因治疗、抗生素和抗癌药物的载体。有意思的是,羟基磷灰石纳米粒子(hydroxyapatite nanoparticles, HAPNs)本身具有选择性抗肿瘤的活性,对人肝癌、胃癌、骨肉瘤、恶性黑色素瘤等肿瘤细胞具有毒性,而粒子几乎不影响正常细胞的生长。

华东理工大学钱江潮教授、刘昌胜教授团队在前期研究羟基磷灰石纳米粒子抗肿瘤活性工作的基础上,将HAPNs用于克服肿瘤多药耐药。研究发现,未经任何修饰的HAPNs就能在不影响正常细胞生长的条件下,对耐药和非耐药人乳腺癌肿瘤细胞表现出同等程度的细胞毒性。仅仅通过简单的物理吸附负载常用的化疗药物阿霉素(doxorubicin, DOX)后,载药粒子DHAPNs就表现出优异的抗MDR效果。在体外,载药粒子使得DOX对人乳腺癌多药耐药细胞MCF-7/ADR的半抑制浓度IC50下降到1/150。在裸鼠模型中,DHAPNs几乎完全抑制了耐药肿瘤细胞的生长,并且避免了DOX的毒副作用。

图2 HAPNs及DHAPNs高效克服MDR

(A) HAPNs对乳腺癌细胞(MCF-7)和乳腺癌耐药细胞(MCF-7/ADR)的选择性细胞毒性;(B)载药粒子(DHAPNs)高效抑制耐药细胞生长;(C)DHAPNs抑制裸鼠体内耐药肿瘤的生长;(D)HAPNs引发耐药细胞线粒体内钙离子水平升高;(E)HAPNs引发耐药细胞的线粒体损伤;(F)HAPNs抑制耐药细胞胞内ATP合成和药物泵活性。

在以上抗MDR的作用中,HAPNs发挥了独特的多重效应。除了能有效地将药物输运到MDR肿瘤细胞中,更重要的是,粒子本身能逃避MDR细胞的耐药机制,在耐药肿瘤细胞内,引发线粒体中钙离子水平升高,造成线粒体损伤引发细胞凋亡,并抑制胞内ATP合成,使得耗能的药物泵活性下降,提高DOX在胞内的积累,与药物协同作用实现了优异的抗MDR效果。而且,由于粒子合成后无需额外修饰,就可通过吸附作用载药发挥高效的抗MDR活性,大大提高了今后药物开发的实用性,具有巨大的临床应用潜力。

论文第一作者为华东理工大学博士生董秀琳,钱江潮教授、刘昌胜教授为论文共同通讯作者。

论文信息:

Synergistic Combination of Bioactive Hydroxyapatite Nanoparticles and the Chemotherapeutic Doxorubicin to Overcome Tumor Multidrug Resistance

Xiulin Dong, Yi Sun, Yuanyuan Li, Xiaoyu Ma, Shuiquan Zhang, Yuan Yuan,

Joachim Kohn, Changsheng Liu, Jiangchao Qian

Small

DOI: 10.1002/smll.202007672