Advanced Materials:Ca2+纳米调节器多通道介导线粒体损伤抑制肿瘤进展

线粒体作为哺乳动物细胞的动力和能量提供者,是细胞内最重要的细胞器之一。钙对维持线粒体功能发挥着重要作用。通常,线粒体中的钙分两种形式,即结合钙和游离钙离子(Ca2+),两者之间保持动态平衡。当细胞内Ca2+浓度降低时,结合钙就会释放出Ca2+。当细胞内Ca2+浓度升高时,游离的Ca2+就会以结合钙的形式沉积下来。但是线粒体对Ca2+的缓冲能力是有限的。一旦游离的Ca2+水平明显增加,线粒体内Ca2+的稳态就会受到干扰,细胞将发生凋亡。与正常细胞相比,肿瘤细胞的Ca2+转运更容易受到干扰。例如,姜黄素(CUR)在肿瘤细胞中可以持续促进Ca2+从内质网释放到细胞质并抑制细胞质中Ca2+通过细胞膜上的Ca2+通道排出细胞外。而CUR并不能破坏正常细胞中Ca2+的稳态。因此,调节线粒体内Ca2+浓度诱导肿瘤细胞凋亡是癌症精准治疗的潜在有效策略。

中国科学院长春应用化学研究所陈学思丁建勋课题组通过简便高效的策略以聚多巴胺(PDA)和碳酸钙(CaCO3)为模板原位合成了顺铂(CDDP)和姜黄素(CUR)共掺入的表面修饰微环境响应性离去聚乙二醇的多通道Ca2+纳米调节器(PEGCaNMCUR+CDDP),通过线粒体内Ca2+超载诱导线粒体功能障碍从而促使肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤进展。

PEGCaNMCUR+CDDP可诱导线粒体多级损伤:全身给药后,PEGCaNMCUR+CDDP选择性地积聚在肿瘤组织中,在肿瘤微环境的刺激下脱除PEG,有效进入肿瘤细胞并通过CaCO3分解爆发性释放大量Ca2+,导致线粒体内Ca2+超载;随后,细胞内释放的CUR可以进一步促进Ca2+从内质网释放到细胞质并抑制Ca2+外排;最后,CDDP还能够诱导线粒体的协同破坏,实现线粒体多级损伤(图2),表现为降低的线粒体膜电位、减少的线粒体数量、破坏的线粒体形态等,并导致细胞凋亡相关蛋白的上调。通过RNA测序和分析进一步确认了PEGCaNMCUR+CDDP通过Ca2+超载诱导线粒体多级损伤协同诱导肿瘤细胞凋亡(图3)。CUR的荧光成像与PDA的光声成像相结合,实现了这种线粒体多级损伤介导的癌症治疗的可视化,并且PEGCaNMCUR+CDDP表现出优异的肿瘤抑制效果(图4)。该简便高效制备的多通道Ca2+纳米调节器为多模式生物成像引导的细胞器靶向癌症治疗提供前瞻性探索和启示。

1. 多功能Ca2+纳米调节器PEGCaNMCUR+CDDP的作用机制

2. MCF-7细胞线粒体内钙稳态的破坏以及Cytochrome C和Caspase-3的表达

3. 不同Ca2+纳米调节器对MCF-7细胞中RNA水平的影响

4. 体内肿瘤治疗效果

作者简介

丁建勋,中国科学院长春应用化学研究所研究员。主要研究方向为生物响应可降解高分子的可控合成及其生物医学应用。通过改变单体化学结构和聚合方式合成结构与性能可控的生物响应可降解高分子,实现药物可控释放、免疫调控和细胞重塑,用于治疗癌症、类风湿性关节炎、组织(骨软骨、神经和皮肤)损伤等疾病。近年来,在Advanced Materials等学术期刊上发表论文120余篇。申请中国发明专利40余项,其中25项已授权。

论文信息:

A Multichannel Ca2+ Nanomodulator for Multilevel Mitochondrial DestructionMediated Cancer Therapy

Pan Zheng, Binbin Ding, Run Shi, Zhongyu Jiang, Weiguo Xu, Gao Li, Jianxun Ding*, Xuesi Chen

Advanced Materials

DOI: 10.1002/adma.202007426