Advanced Materials:基于大环两亲的自组装纳米颗粒用于将组合药物比例递送至肿瘤组织

临床上对组合疗法已经进行了广泛的研究,用以提高疗效并减少副作用。对于大多数组合化疗而言,组合中药物的摩尔比是一个关键参数,通常可以决定药物之间是协同作用或拮抗作用。随着临床相关癌细胞系的发展,现在可通过体外研究快速筛选出联合化疗中药物的最佳比例,以实现有效的协同作用。然而由于药物的药代动力学和生物分布不同,在体外筛选出的这种最佳比例无法有效维持至目标部位,从而使得传统的“鸡尾酒”疗法的临床效果大打折扣。为了解决这些问题,科研人员已经开发了多种纳米载体(包括脂质体,胶束,聚合物纳米颗粒和无机纳米粒子)来实现对药物组合的共同递送。这些策略实现了对所负载药物的药代动力学和生物分布的有效统一。然而,当前的纳米载体通常缺乏在药物加载和递送过程中精确控制药物比例的机制,从而导致批次之间可能存在显著的差异。而且,这种不精确的比例控制所带来的不确定性还会导致药物组合的协同作用低下,且在癌症治疗中的协同效果也无法预测。因此,迫切需要一种创新的递送策略用以有效的组合治疗,该策略需满足以下条件:1)可以实现对多种药物的精确负载;2)可将多种药物以最优比递送至靶标;3)在制备,负载及递送过程中具有良好的批次间重复性。

近期,南开大学刘阳、郭东升课题组针对无法将组合药物按最优比递送至肿瘤组织的问题,提出一种可以对组合药物精准负载和比例递送的基于大环两亲的自组装纳米颗粒(MASN)。MASN表面具有多个大环空腔且在常氧条件下对一系列化疗药物表现出强键合,从而可以实现对多种药物的精确加载,并避免在血液循环过程中及正常组织中的载荷泄漏。当到达乏氧肿瘤组织时,生物还原酶会使得MASN构筑基元-QAAC4A-12C中的偶氮键还原,从而导致键合常数急剧下降并自发释放负载药物。通过精确的载药和控释机制,MASN成功地将组合药物以特定比例递送至肿瘤组织。通过选择甲氨蝶呤/苯丁酸氮芥和紫杉醇/ NLG919为两组药物组合,MASN实现了将药物组合以体外筛选出的最佳药物比例共递送至肿瘤组织,从而在小鼠中获得显著增强的抗肿瘤作用。

MASN具有按比例向肿瘤递送多种药物的能力,可以通过体外筛选确定最优药物组合的方式,迅速开发可高效用于肿瘤治疗的组合疗法。与此同时,由于可通过体外筛选优化药物组合和比例,MASN也为基于特定患者的癌症个性化治疗提供了可行方案。此外,通过在制备MASN时用其他响应性大环两亲物替代QAAC4A-12C,MASN可以响应肿瘤的多种特异性生理指标(例如,过表达的ATP,酸性微环境等)来释放药物,这为基于MASN的组合治疗提供了更广泛的药物范围,从而为将MASN扩展至癌症治疗之外的其他应用提供了可能。考虑到组合治疗的巨大潜力,我们可以预见,像MASN这样的先进的共同给药系统可能会在涉及多种药物的临床应用中发挥重要作用。

论文信息:

Macrocyclic amphiphile-based self-assembled nanoparticles for ratiometric delivery of therapeutic combinations to tumor

Zhanzhan Zhang, Yu-Xin Yue, Lina Xu, Ying Wang, Wen-Chao Geng, Juan-Juan Li, Xiang-lei Kong, Xinzhi Zhao, Yadan Zheng, Yu Zhao, Linqi Shi,* Dong-Sheng Guo,* and Yang Liu*

Advanced Materials

DOI: 10.1002/adma.202007719