Advanced Functional Materials:近红外光遗传技术远程调控血糖治疗二型糖尿病

糖尿病正逐渐成为困扰全球数亿人的主要慢性顽疾之一,其中患者90%以上是胰岛素抵抗型的二型糖尿病。虽然目前科学家们已经开发出了多种降糖药物,但糖尿病的治疗需要针对个体选择合适的药物组合,才能在较低副作用下控制血糖,此外,糖尿病目前依然无法根治。

光遗传是近十余年来在各个前沿科学领域(如神经科学,肿瘤治疗,外泌体工程等)获得广泛应用并取得重大突破的热点技术。苏州大学刘坚教授团队利用上转换材料结合光遗传技术实现了对二型糖尿病小鼠血糖的有效调控,在稳定二型糖尿病的血糖值之外,还恢复了肝脏对糖原的贮藏能力以及应对葡萄糖急剧升高的能力。该篇论文配以封面图片发表于Advanced Functional Materials. (DOI: 10.1002/adfm.202007215)。

该血糖调控方法融合了近红外上转换技术以及光遗传技术。通过对上转换颗粒(UCNP)表面修饰聚乙二醇(PEG)以及甘草次酸(GA)提高了纳米颗粒的生物安全性以及对肝细胞的靶向能力。核壳结构的UCNP极大增强了其在蓝光波段的上转换发光性能,这为激活对蓝光响应的光遗传蛋白提供了坚实的基础。(图1)

1. 肝靶向上转换纳米颗粒的合成修饰过程及表征

这一研究中选取了光遗传蛋白CIBN&CRY2分子,这对蛋白分子具有受到蓝光照射后,CIBN与CRY2会互相结合的特性。通过在CIBN后融合表达一段膜定位序列CAAX使其定位于细胞膜上,并且在CRY2后面融合表达一个红色荧光蛋白mCherry以及用于结合内源性PI3K催化亚基的iSH2结构域,因此,当在近红外光(NIR)的照射下,细胞内的UCNP将NIR转换为蓝光,CRY2与细胞膜上的CIBN结合的同时,也将mCherry以及PI3K的催化亚基带到了细胞膜上,进而激活了PI3K/AKT通路,通过影响下游的糖原合成以及糖异生相关蛋白,促进了葡萄糖合成为糖原,并抑制了糖异生水平,从而有效控制了血糖。(图2)

图2. 上转换激活细胞内光遗传过程

该血糖调控方式的有效性在二型糖尿病小鼠模型上也得到了验证。在接受了为期两周的经红外光照治疗后,二型糖尿病小鼠的血糖值得到了有效控制,并且提高了应对葡萄糖急剧升高的能力,且肝脏对糖原的贮存能力也得到了恢复。这证明了该血糖调控方法在生物体内应用的可行性。(图3)

图3. 上转换光遗传能有效调控二型糖尿病血糖

该研究实现在高时间-空间分辨率的条件下,不依赖胰岛素,通过近红外光远程调控细胞内葡萄糖代谢相关信号通路,促进糖原合成,抑制糖异生,降低血糖水平,为二型糖尿病治疗提供了一种新的思路以及潜在策略。

论文

Jun Yan, Chenxi Li, Jian Liu, Remotely Ameliorating Blood Glucose Levels in Type 2 Diabetes Via a Near‐Infrared Laser, Advanced Functional Materials. 2021, 31(8), 2007215