Small:一种肿瘤特异激活的刺突状焦亡诱导剂

细胞焦亡又称细胞炎性坏死,是一种程序性细胞死亡。细胞焦亡参与了众多疾病的病理生理过程,包括神经系统疾病、心脏疾病、感染和癌症等。通过激活炎性小体(NLRP3)诱导肿瘤细胞焦亡的抗肿瘤策略是近些年广泛研究的热点问题。

NLRP3可被细胞内活性氧(ROS)升高和溶酶体破裂等途径所激活。Fe2+、Mn2+和Cu2等金属类激动剂能在肿瘤组织中引发类芬顿反应以产生ROS,但其临床应用受到ROS生成的非选择性和体内持续时间不足的限制。另一方面,溶酶体破裂不仅可以诱导NLRP3的激活,还可以加速ROS引发剂扩散到细胞质内,激活GSDMD蛋白,最终导致细胞焦亡。因此,同时触发溶酶体破裂和在肿瘤部位特异性产生ROS是协同肿瘤焦亡的一种有效治疗策略。

最近,李方园教授课题组(浙江大学)、丁强教授课题组(南京医科大学)和凌代舜教授课题组(上海交通大学/浙江大学)多学科交叉合作,研发了一种用于肿瘤特异性治疗的具有病毒刺突状结构的焦亡诱导制剂(VTPA)。VTPA由氧化铁纳米颗粒核、GSH响应有机硅中间层和病毒刺突状二氧化锰外层构成。VTPA在静脉给药后可以有效积聚在肿瘤部位并被肿瘤细胞摄取,促使肿瘤细胞内溶酶体破裂。同时焦亡诱导制剂在肿瘤细胞高表达的GSH作用下响应性分解后释放锰离子和氧化铁纳米粒子,协同激活NLRP3炎症小体,释放乳酸脱氢酶,最终诱导肿瘤细胞焦亡。此项工作首次设计并成功制备了一种结构依赖性和肿瘤GSH特异性的细胞焦亡诱导剂,为基于肿瘤焦亡治疗的药物设计提供了新的思路。

相关工作以“A Virus-Spike Tumor-Activatable Pyroptotic Agent”为题,发表在Small上。(DOI: 10.1002/smll.202006599)