Advanced Functional Materials:调控内源性钙超载新策略用于离子干扰疗法肿瘤高效治疗

化疗药物往往依靠其较高的生物毒性杀伤癌细胞,但常伴有严重的全身毒副作用(包括神经毒性,免疫毒性,遗传毒性等),最终导致化疗的失败。研究发现,具有生物信号传递和营养代谢功能的金属离子(如Na+,K+, Ca2+,Fe3+,Zn2+等),当其浓度或分布变化异常时,便可向细胞发出“错误信号”,使细胞功能出现紊乱、并发生不可逆转性损伤。因此,通过干扰肿瘤细胞内外离子浓度,可实现肿瘤高效治疗、且不产生耐药性,该类策略被总结归纳为“离子干扰疗法”(View, 2020, DOI:10.1002/viw2.18)。步文博团队早期研究已证实,通过引入肿瘤微环境响应型降解的超小CaO2纳米颗粒,可使胞内Ca2+浓度瞬时升高,引发肿瘤钙死亡(Chem, 2019, 5 (8): 2171-2182.)。然而遗憾的是,外源钙的大量引入不可避免地造成血浆Ca2+急剧增多、血液pH急剧下降、机体炎性反应等,因而无法广泛适用于某些患有消化系统疾病、心血管疾病及神经系统疾病的肿瘤患者。事实上,生命体自身细胞内钙库存有大量钙离子,如果可对其精确调控以改变胞质Ca2+浓度,则能够克服上述存在的问题,有望实现安全高效的“内源性钙死亡”抗肿瘤治疗。

受启发于神经学研究领域钙通道的启动调节方式,复旦大学材料科学系步文博教授团队巧妙设计合成了UCNP外表面包裹载有钙泵抑制剂BER的沸石咪唑框架-82(ZIF-82)纳米体系(UC-ZIF/BER),用于高时空分辨控释NO和BER分子,实现了精确调控内源性钙超载的抗肿瘤治疗。980 nm近红外光照射下,UCNP上转换紫外光可激活ZIF层释放NO,同时,ZIF骨架坍塌释放BER分子。值得一提的是,ZIF晶体的拓扑结构在物理空间上起到分散2-硝基咪唑(2nIm)分子的作用,有效避免了分子聚集猝灭效应,从而保障了NO的高效产生。NO可与肿瘤细胞内质网表面高表达的RyR通道发生S-亚硝基化反应,从而打开RyR通道,引导Ca2+从钙库定向流入细胞质;小分子BER可以特异性地阻塞细胞膜上的钙泵(Ca-ATPase),破坏细胞的内钙外排保护机制,导致过量的胞质Ca2+无法排出至胞外;通过二者协同作用导致胞内钙超载、并引发细胞钙死亡。

该策略首次将肿瘤细胞内无毒的钙离子转化为有毒的分子武器杀伤肿瘤细胞,具有良好的生物安全性和肿瘤治疗特异性,将对肿瘤细胞“自毁性”抗癌策略的进一步开发提供重要的指导和借鉴意义。

相关结果发表在Advanced Functional Materials(DOI:10.1002/adfm.202008507)上。