Advanced Materials:发表葡萄糖氧化酶用于癌症协同治疗最新研究进展

化学动力疗法(CDT)是近几年发展起来的一种无创的癌症治疗方法,主要利用金属离子如Fe2+、Mn2+、Cu+等与肿瘤内过表达的过氧化氢(H2O2)发生芬顿或类芬顿反应,将其转化为毒性更强的羟基自由基(•OH),从而高效地杀死肿瘤细胞。然而,由于内源性H2O2含量有限,CDT的效果往往不如人意。而肿瘤细胞内高浓度的抗氧化成分如谷胱甘肽(GSH)又会清除产生的活性氧,从而降低CDT疗效。因此,发展既能产生H2O2同时又能清除肿瘤细胞内抗氧化成分如GSH的纳米平台,将有助于提高CDT疗效。

图1 PGC-DOX的合成及其用于级联反应增强癌症协同治疗示意图

基于此,深圳大学医学部生物医学工程学院黄鹏特聘教授团队开发了一种具有产生H2O2及清除GSH功能的纳米催化诊疗剂(PGC-DOX),可用于实现肿瘤饥饿/CDT/化疗协同治疗。首先以聚乙二醇修饰的葡萄糖氧化酶(GOx)为模板,采用仿生矿化的方法制备铜离子掺杂的磷酸钙纳米颗粒,然后装载抗癌药阿霉素(DOX),最终获得PGC-DOX。利用磷酸钙的pH响应降解特性,PGC-DOX在肿瘤微酸性条件下降解释放出GOx、Cu2+及DOX。GOx催化肿瘤内葡萄糖降解产生H2O2,不仅可以通过消耗肿瘤营养物实现饥饿治疗,产生的H2O2还可用于后续的类芬顿反应。同时,Cu2+与GSH之间的氧化还原反应不仅可以清除GSH提高肿瘤细胞的氧化应激,还原产物Cu+还可通过类芬顿反应将H2O2转化成毒性更强的•OH,增强CDT疗效。

图2 PGC的合成与表征,以及PGC中GOx活性检测

图3 PGC类芬顿反应和·OH检测,以及DOX药物装载及释放

图4 PGC-DOX在4T1细胞中的治疗效果,ROS检测及细胞吞噬检测

图5 标记IR800荧光染料之后,PGC-IR800在体内荧光成像

图6 通过瘤内给药方式,PGC-DOX对4T1皮下瘤模型的质量效果

图7 通过静脉给药方式,PGC-DOX对4T1皮下瘤模型的质量效果

该研究为解决CDT所面临肿瘤内H2O2不足及肿瘤细胞抗氧化问题提供了一种有效的策略,并且该纳米催化诊疗剂所有组分均可降解,具有较高的生物安全性,具有潜在的临床转应用价值。相关工作以“Nanocatalytic Theranostics with Glutathione Depletion and Enhanced Reactive Oxygen Species Generation for Efficient Cancer Therapy”为题,发表在Advanced Materials上(DOI: 10.1002/adma.202006892)。本研究工作得到了国家重点研发计划,国家自然科学基金,广东省自然科学基金、深圳市科创委等项目的支持。