Advanced Functional Materials:细水长流–多酚类纳米反应器助力长效活性氧生成与肿瘤治疗

传统基于活性氧(ROS)的肿瘤治疗策略中,ROS的产生往往是高剂量、脉冲式的,而肿瘤微环境中的反应底物如氧气和过氧化氢浓度较低,极大地限制了ROS的产生效率。生物体内存在许多“温水煮青蛙”的过程。例如,神经递质多巴胺(DA)与Fe(II)/Fe(III) 氧化还原稳态的失衡将引起低剂量羟基自由基(•OH)的长期积累,带来细胞损伤并最终导致退行性神经疾病如帕金森症的发生。受此生理过程启发,重庆大学张吉喜课题组开发了一种富含邻苯二酚基团的三元多孔纳米反应器,可在肿瘤弱酸性、低H2O2稳态条件下实现长效•OH生成,打破常规,以细水长流之势对抗肿瘤发生。

该纳米平台采用表面富含邻苯二酚基团的介孔聚多巴胺(MPDA)作为多孔氧化还原介体,PDA界面诱导金属沉淀和生物矿化依次形成的羟基氧化铁(FeOOH)和磷酸钙(CaP)分别作为“铁池”和酸响应“保护层”。在弱酸性条件下,CaP保护层被降解,暴露出Fe-PDA相互作用的催化表面。由于Fe(III)与邻苯二酚的高亲和力和低水溶解度,从“铁池”中释放出来的Fe3+通常能快速地与邻苯二酚螯合,经过邻苯二酚与Fe3+之间的单电子转移后,Fe3+被还原,Fe2+再生。由于Fe2+具有良好的水溶性,再生的Fe2+随即释放至溶液中(图1)。体系中独特的FeOOH溶解、Fe3+螯合、Fe3+还原和Fe2+释放“四步走”机制对于Fe的循环利用和长效类芬顿催化起到关键作用。

图1. MPDA/FeOOH@CaP的制备原理图(a)及其长效催化治疗机制(b)。

该工作充分利用PDA的界面活性,依次构建具有介孔结构的MPDA,具有 “海岛结构”的MPDA/FeOOH异质复合体和具有“核壳结构”的MPDA/FeOOH@CaP纳米颗粒。表面引入FeOOH纳米颗粒后,复合纳米颗粒保留了均匀球形形貌(尺寸范围:100-160 nm),孔径由约5 nm下降至约4.8 nm,CaP矿化层形成后,孔道消失而尺寸(~200 nm)略有增加(图2a-c)。数据表明,在低双氧水浓度下(0.1 mM),MPDA/FeOOH仍具有高效催化、循环催化和长效催化性能。历经三个催化循环(图2d)后,其催化能力未见明显下降。在长达24小时的持续类芬顿反应中,TMB探针的持续氧化(650 nm处的吸光值由0.21升高至1.25)也说明在此阶段MPDA/FeOOH纳米颗粒羟基自由的持续产生效果。引入CaP“保护层”后,MPDA/FeOOH的催化位点得到pH响应的可控呈递,能够有效避免对正常组织的毒副作用(图2e)。纳米颗粒体系内的铁物种转换(图2f)和参与类芬顿反应前后表面邻苯二酚基团氧化峰的变化情况(图2g)进一步验证MPDA/FeOOH催化过程中“FeOOH铁溶解、Fe3+螯合、邻苯二酚电子转移和Fe2+释放”的四步独特机制(图2h),证明该体系催化性能的发挥既不受肿瘤微环境内低浓度双氧水条件限制,也不被Fe3+还原困难限速,并能进一步受益于MPDA带来的光热升温效果。

图 2. 纳米颗粒的形貌、催化性能表征和可溶性助催化机理研究。

通过ROS/光热体外体内联合治疗性能评价分析,该工作阐明了MPDA/FeOOH@CaP复合结构的pH响应催化位点呈递和可溶性氧化还原介体助力长效ROS产生的协同效应,实现了基于纳米药物输送和智能响应的高效低毒组合治疗效果。研究者相信,这项工作采用“细水长流”的持续ROS输出,将为基于ROS肿瘤治疗的纳米平台设计提供新的思考。相关论文在线发表在Advanced Functional Materials (DOI: 10.1002/adfm.202008573)上,文章第一作者为博士生丁涛。