Small Structures:SOD1 Cys111上的亚磺酸化是1-硝基芘促进急性ROS生成的新机制

细颗粒物(pm2.5)对公共健康造成了巨大威胁,并在2015年全球疾病负担研究中被列为第一位致死的环境危险因素。多环芳烃(PAHs)及其衍生物被认为是细颗粒物的主要毒性成分之一。1-硝基芘(1-nitropyrene,1-NP) 因其在多种环境介质中的极高含量,被视为环境中总硝基芳烃的代表物质。同时1-NP也是最具代表性的柴油废气来源细颗粒物成分。相较其结构类似物及前体,1-NP具有更显著的细胞毒性,更被国际癌症研究机构(IARC)归类为潜在致癌物。

当前普遍认为1-NP如其他多环芳烃一般,主要由细胞色素P450经过多阶段代谢转化为具有生物活性的代谢产物,进而与体内DNA分子形成DNA-加合物,从而诱导基因突变及致癌。然而这样的机理较难解释1-NP相较其结构类似物显著更高的细胞毒性及致癌倾向。

香港浸会大学环境与生物分析国家重点实验室蔡宗苇课题组近日于Small Structures上发表的研究成果(DOI: 10.1002/sstr.202000123)表明,1-NP可以通过攻击超氧化物歧化酶1(SOD1)的Cys111位点产生亚磺酸化,进而抑制SOD活性并导致活性氧物質(ROS)增加。因此,提出了1-NP诱导细胞毒性和ROS生成的新机制。

在这项研究中,研究人员首先比较了1-NP与其毒性较低的结构类似物在两种人体肺上皮细胞中的细胞毒性和ROS生成,并意外发现了1-NP独有的急性细胞毒性,以及对应的瞬时ROS激增。进而以ROS作为线索,进行了比较性的氧化还原蛋白质组学(redox proteomics)研究。结果表明,仅1-NP在多个时间点显示出对氧化还原相关途径的显著调节,并特定靶向了ROS还原途径。数据分析暗示了SOD1可能为其潜在靶标。

通过试管共孵育实验,研究人员进一步证明1-NP可以特异性地亚磺酸化SOD1半胱氨酸残基Cys111,并抑制了细胞内的SOD活性。因此,提出了一种1-NP细胞毒性和ROS诱导的新机制。与它的类似物和前体相比,硝基的位置似乎是1-NP独特性质的原因。

蔡宗苇教授为本文的通讯作者,谢光珊与朱林为共同第一作者。张岩皓,宋媛媛,张宏娜和杨铸也参与了工作。