Advanced Functional Materials:二甲双胍联合光动力治疗的自递送纳米粒用于乳腺癌免疫治疗

肿瘤免疫疗法通过激活免疫系统,使机体对肿瘤产生攻击,从而杀伤肿瘤细胞,是一种强有力的癌症治疗手段。光动力治疗(PDT)可以通过产生活性氧杀灭肿瘤细胞的同时,产生免疫原性细胞死亡,从而激活机体的抗肿瘤免疫反应。免疫检查点抑制剂类药物的加持可以解除肿瘤细胞的免疫抑制信号,进一步助力免疫进程。但是现有的治疗策略多是采用载有光敏剂的递药系统与免疫检查点抑制剂类抗体进行联用,具有制备复杂,成本高,不能规避递药系统以及免疫检查点抑制剂类药物的毒副作用等特点。自传递纳米递药系统由于其可兼具制备简单以及智能响应性的特征,为实现高效低毒的联合免疫药物递送开辟了新途径。近来,神药二甲双胍被证实是一种小分子程序性细胞死亡配体1(PD‐L1)抑制剂。长期的临床使用验证了其生物安全性,是一种有潜力的免疫检查点小分子抑制剂。

基于此,四川大学高会乐教授课题组创新性设计了一种简单的酶响应性自递送纳米粒(MA-PpeA-Ce6 NPs)用于抗乳腺癌光动力免疫治疗。该纳米粒由酸敏感性小分子PD-L1的抑制剂二甲双胍(MET)与光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)通过基质金属蛋白酶2(MMP-2)可剪切的肽段(GPLGVRGDK,PepA)连接后自组装而成。该纳米粒通过EPR效应到达肿瘤部位后,肽段被高表达的MMP-2识别并剪切,从而释放出VRGDK-Ce6序列,该序列可特异性识别肿瘤细胞的αvβ3受体,从而介导入胞后产生定点的免疫原性细胞死亡。同时,酸性的肿瘤微环境触发MET释放,使肿瘤细胞的PD-L1表达降低,进一步增强了光动力治疗诱导的抗肿瘤免疫反应。

本研究于近期发表Advanced Functional Materials上(DOI: 10.1002/adfm.202007149),四川大学2019级博士生胡川为本论文第一作者,四川大学高会乐教授为通讯作者。