Advanced Materials:高分子免疫植入件用于结直肠癌的术后免疫治疗

对于进展期结直肠癌,术后复发和转移是导致手术失败和患者死亡的主要原因,也是目前临床最亟待解决的术后难题。近年来基于生物高分子材料的肿瘤局部免疫治疗彰显了巨大治疗潜力,包括可植入支架、可注射水凝胶和原位形成的水凝胶等。当在这些植入件中装载化疗药物、免疫检查点抑制剂甚至适应性T细胞制剂时,这种局部联合免疫治疗可产生全身抗肿瘤免疫效果,甚至达到根治肿瘤的效果。在结直肠癌手术切除过程中,外科医生有直接接触肿瘤的机会,因此,原位(肿瘤切除部位)免疫治疗可能是一种很有前途的术后治疗策略。然而,由于结直肠位置特殊,目前报告的植入材料和装载的药物均未严格按照临床腹腔内植入标准设计,多数仅为针对部分实体瘤的基础方向性研究,难以进行临床转化。

中国科学院长春应用化学研究所的陈学思/宋万通研究团队联合吉林大学中日联谊医院房学东教授团队针对这一难题,报道了一种为结肠癌术后免疫治疗而设计的高分子免疫植入件。该植入件由四臂聚乙二醇胺 (4-arm PEG-NH2) 和氧化葡聚糖 (ODEX) 交联形成凝胶支架并担载瑞喹莫德 (R848) 和OX40抗体 (aOX40) 联合组成。相关结果发表在Advanced Materials(DOI: 10.1002/adma.202004559)上。

选择使用生物高分子免疫植入件用于结直肠癌术后局部免疫治疗,有几个因素是至关重要的。首先,由于腹腔内结直肠位置特殊,植入件应具有良好的组织粘附性,使其在手术部位保持相对固定;其次,植入件必须具有良好的生物组织相容性,放入植入件后不能干扰术后手术部位的愈合;第三,对已装载药物进行有效控制、持续的释放,以保证长期持久的激活作用;第四,合适的药物选择是成功诱导有效抗肿瘤免疫的关键因素。清除术后残余肿瘤细胞,消除远端转移和预防肿瘤复发需要固有免疫、适应性免疫和免疫记忆效应共同发挥作用,固有免疫能够立即清除残余肿瘤细胞,随后激活的适应性免疫可以消除已经存在的远端转移癌灶,最后产生的免疫记忆效应则能够防止肿瘤复发。该团队开发的植入件全部满足以上要求:植入件中氧化葡聚糖中的醛基通过与人体组织表面氨基间形成席夫碱键,使其具有较好组织粘附能力,手术植入后能稳定的固定在腹腔,不干扰正常的肠蠕动;合成植入件的生物材料安全性已经得到了验证,我们的实验中也进一步证实该植入件不会影响组织愈合;植入件中担载的R848能够募集活化自然杀伤细胞(NK细胞)和树突状细胞(DC),激活固有免疫迅速杀灭残余肿瘤细胞;后续促进活化的DC细胞向T细胞提呈抗原,启动T细胞应答(适应性免疫)进一步杀灭残留肿瘤细胞,发挥固有免疫和适应性免疫的桥梁作用;担载的aOX40抗体则能增加效应T细胞和记忆T细胞的存活和扩增,使机体产生免疫记忆效应,从而能够有效的防止肿瘤复发和远端转移的发生。综上所述,该高分子免疫植入件为中晚期结直肠癌的治疗提供了有价值的和有临床意义的新型策略和途径。