Advanced Functional Materials:乙酰肝素酶敏感性胶束-单核细胞递药系统改善转移性乳腺癌疗效

以免疫检查点程序性细胞死亡受体1及其配体(PD-1/PD-L1)阻断和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制为代表的肿瘤免疫治疗可促进抗肿瘤免疫应答。但受肿瘤微环境复杂的免疫抑制机制限制,以上疗法的临床阳性反应率较低。将多种免疫调节剂和化疗药物结合有望克服肿瘤免疫耐受,但其体内用药仍缺少合适的递药系统。

针对这一问题,中科院上海药物研究所药物制剂中心博士后郎天群与尹琦研究员和李亚平研究员等人合作,利用乙酰肝素酶(Hpa)在肿瘤部位高表达的特点,将硫酸乙酰肝素(HS)分别与化疗药物多西他赛(DTX)和IDO抑制剂NLG919共价偶联,合成两种Hpa响应性前药HS-DTX和HS-NLG。二者可在水中自组装形成混合胶束,并将PD-1/PD-L1通路抑制剂HY19991(HY)载入胶束内核。同时,借助单核细胞在癌症发生时被招募到肿瘤部位的性质和自主吞噬能力,将载药胶束载入单核细胞,获得Hpa响应性仿生药物递送系统HDNH@MC。在荷4T1原位肿瘤小鼠体内,HDNH@MC经静脉给药后可富集在肿瘤组织及肺转移灶,杀伤肿瘤细胞,同时可使瘤内犬尿氨酸(Kyn)/色氨酸(Try)浓度比大幅降低。经HDNH@MC治疗的小鼠肿瘤内CD8+ T细胞浸润数及CD8+ T细胞/调节性T细胞(Tregs)数量比分别为混合游离药物组的14.95倍和37.22倍,肺转移灶数目与生理盐水组相比降低98.2%,有效延长了荷瘤动物的生存期。该工作结合了仿生技术和前药策略,采用化疗-免疫治疗联合疗法治疗转移性乳腺癌,为改善乳腺癌治疗效果、防止转移和复发提供了一种新思路。相关论文在线发表在Adv. Funct. Mater.。