Small:二硒键桥连多西他赛二聚体前药自组装纳米粒优越性的探索:小角色大责任

癌症严重危害人类的健康与生命。化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一,和手术、放疗一起并称癌症的三大治疗手段。但是现阶段化疗存在着递送效率低和靶向性差的问题,导致化疗临床效果不佳且毒副作用严重。例如,多西他赛在临床上被广泛用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌等。但是,目前临床上使用的多西他赛注射剂(泰索帝)的肿瘤靶向递送效率低,会引起严重的毒副作用如体液潴留、骨髓抑制和过敏反应等。另外,由于多西他赛的水溶性低,为满足临床用药要求,泰索帝使用吐温-80和乙醇作为增溶剂,会引起严重的辅料相关的毒副作用。泰索帝还存在稳定性差的问题,制剂需现用现配,且需要在6小时之内使用。这些问题极大地限制了其在临床上的应用。因此,设计出高效低毒的药物递送系统在化疗药物递送中非常关键。

现已有许多提高药物递送效率的策略,如前体药物策略和纳米给药系统。前药策略可以有效改善化疗药物的不良性质,包括溶解度低、稳定性差、毒副作用大等。纳米给药系统可以显著改善药物的药动学性质,延长化疗药物的体内循环时间,提高药物在肿瘤部位的蓄积。然而,前药在体内易被消除,而传统的纳米给药系统存在载药量低、稳定性差的问题和辅料相关的毒性。结合这两种策略,发展出了小分子前药自组装纳米药物递送系统。由于小分子前药既作为药物载体又可释放出活性母药,小分子前药自组装纳米药物递送系统展现出了载药量高、稳定性好、毒副作用低等优势,已成为近几年化疗药物递送研究的热点。

小分子前药自组装纳米药物递送系统通常用碳链或者脂肪酸链修饰药物,以引入“结构缺陷”来平衡组装时的分子间作用力。这种前药自组装纳米粒的载药量可达50%。二聚体前药是将两分子药物偶联在一起,可以进一步提高载药量。但是,偶联了两分子药物的二聚体前药结构更加刚性,分子间作用力更强,阻碍了其自组装,并且影响其组装稳定性。因此,如何提高二聚体前药的自组装能力是构建超高载药量纳米制剂的关键。

沈阳药科大学无涯创新学院孙进课题组设计了以二硒键为化学桥连的多西他赛二聚体前药,研究发现,与二硫键和二碳键相比,二硒键具有接近90°的键角和二面角。在前药的自组装过程中,二硒键能够有效增加前药的空间灵活性,显著增强了前药的自组装能力,并提高了自组装纳米粒的稳定性、体内循环时间和肿瘤积蓄。体内外研究表明,二硒键具有氧化还原双敏感性,能够在肿瘤微环境中智能释放出母药。同时,二硒键能够打乱肿瘤细胞内的氧化还原平衡态,提高氧化态水平,进一步促进肿瘤细胞凋亡。二硒键桥连的多西他赛二聚体前药在乳腺癌原位和异位荷瘤小鼠模型中都展现出良好的抗肿瘤效果,并有效缓解了多西他赛的系统毒性。相关研究结果发表于纳米技术领域国际知名期刊Small(DOI:10.1002/smll.202005039)。