Small:新型仿生人工金属蛋白纳米类似物及其原位增强肿瘤光免疫治疗

金属蛋白(Metalloproteins)主要是由蛋白质和金属辅基组成,其在诸如光合作用、氧运输等许多生命过程中起到至关重要的作用。然而,随着对金属蛋白结构和功能的不断深入认识,人们发现天然金属蛋白中稀少的金属辅基种类极大地限制了其功能和性能。通过引入新的金属离子、金属配合物、金属簇等活性位点来构建人工金属蛋白的策略,以增强其功能和性能。虽然,金属配位中心等已广泛用于构建人工金属蛋白酶,而将金属基纳米粒用以构建蛋白质功能中心,设计及构建人工金属蛋白类似物的概念却尚未被提出。实际上,许多金属纳米粒本身具有优异的类酶活性和光活性,并已在生物传感、治疗等生物医学领域中有着广泛的应用。因而,将蛋白质和金属纳米粒相结合构建人工金属蛋白或其类似物会有巨大潜力以产生现有自然界中金属蛋白没有的功能,从而解决实际的生物医学问题。

癌症是世界上最主要的疾病死亡原因之一,开发有效的癌症治疗方法是人们迫切需要关注的问题。免疫治疗(immunotherapy)被认为是治疗癌症最有效的疗法之一。理想的癌症免疫疗法在消除原发肿瘤的同时,还应该可以激发宿主自身免疫系统以抑制远端肿瘤的生长。基于这一目标,将光治疗(phototherapy)和免疫治疗结合的光免疫治疗(photoimmunotherapy)应运而生。在典型的光免疫治疗过程中,光治疗将导致肿瘤细胞凋亡或坏死,产生大量的肿瘤相关抗原。这些肿瘤相关抗原进而诱导肿瘤特异性免疫响应,激活宿主免疫系统攻击肿瘤细胞,从而达到肿瘤治疗效果。然而,由于肿瘤细胞的快速生长和血管扭曲,会导致实体肿瘤内的乏氧肿瘤微环境(tumor microenvironment)。肿瘤乏氧微环境不仅会严重限制氧依赖性的光动力治疗(photodynamic therapy)疗效,还会导致免疫抑制效果,即促使免疫支持性的M1表型肿瘤相关巨噬细胞向免疫抑制性的M2表型极化,使得肿瘤细胞免受免疫系统的攻击。因此,调节肿瘤的乏氧微环境,对实现增强光免疫治疗具有重要意义。

广西师范大学沈星灿教授、蒋邦平教授等针对上述问题,利用二氧化钌纳米粒(RuO2 NPs)和模型抗原卵清蛋白(OVA)构建了一种新型人工金属蛋白纳米类似物(metalloprotein nanoanalogues)用于肿瘤原位催化产氧以增强光免疫治疗效果。该人工金属蛋白纳米类似物(RuO2@OVA NAs)不仅近红外光照射下具有显著的光热/光动力治疗活性,还可通过原位催化肿瘤微环境中过表达的H2O2产生O2来减轻肿瘤乏氧,为同时增强光动力治疗和逆转免疫抑制微环境提供了可能。另外,卵清蛋白作为光治疗诱导免疫刺激的有效补充,也可以激活免疫响应。进一步结合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)的免疫检查点阻断疗法(immune checkpoint blockade therapy),可实现有效消除小鼠的原发肿瘤以及抑制远端肿瘤生长。因此,这一工作不仅为开发金属纳米粒用于增强光免疫治疗提供了一种新方法,而且为设计和构建人工金属蛋白类似物开辟了的新途径。相关成果已发表在Small(DOI: 10.1002/smll.202004345)上,并在当期black cover做简要介绍。