Advanced Functional Materials:功能化修饰环糊精金属有机骨架实现肺癌治疗的安全靶向递药

肺癌是全球发病率和死亡率最高的肿瘤。化疗是治疗肺癌的主要手段之一,但由于缺乏有效的靶向给药系统,影响药物输送的效率和安全性,使得化疗药物在临床上的疗效大打折扣。肺靶向给药技术可以使药物高度分布于肿瘤所在的肺部、提高疗效,高效率的输送可以进一步降低药物剂量、减少药物对其他组织的毒副作用。目前肺癌靶向策略多是利用肺癌细胞与正常细胞表面受体的表达差异进行靶向,如果不能有效地把药物分子递送到肺部,也难以实现其分子靶向的价值。微球、脂质体、聚合物纳米粒等剂型,往往存在组织靶向效率低、副作用大等缺点。因此,肺癌治疗药物的靶向输送是亟待突破的科学难题。

中国科学院上海药物研究所张继稳团队首次发现和确证了交联环糊精有机骨架(CDF)具有高度的肺靶向的特征,并基于此设计了高效的肺癌靶向递药系统,协同递送抗癌药物阿霉素(DOX)和低分子肝素(LMWH),实现DOX用于肺癌治疗时的减毒、增效。相关论文在线发表在Advanced Functional Materials上(DOI: 10.1002/adfm.202004550)。

环糊精金属有机骨架(CD-MOF)是由药用辅料γ环糊精和金属离子组成的一种安全性高、有序多孔型材料。CDF是CD-MOF经化学交联后形成的具有新颖纳米结构的新型药物载体。张继稳课题组研究发现纳米级CDF高度地靶向肺部,采用寡肽GRGDS靶头对CDF进行表面修饰,同时负载DOX和LMWH,构建了新型的肺癌靶向递药系统RCLD。RCLD既可以利用CDF的肺靶向功能靶向肺组织本身,也能通过RGD靶向肺癌细胞和肿瘤新生血管过表达的整合素,利用二级靶向原理将抗肿瘤药物DOX和LMWH准确地输送到肺癌部位。体外实验表明RCLD可以显著抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。RCLD在A549人肺腺癌转移模型中,有效地抑制了肺癌的生长和转移。RCLD将小鼠B16F10黑色素瘤的肺转移面积减少了82.9%。更为重要的是,在同等疗效时,RCLD将DOX的剂量降低了5倍,减少了DOX的毒副作用。此外,RCLD在小鼠体内没有诱发急性毒性或组织坏死,生物安全性良好,具有重要的临床应用前景。该研究为分子靶向药物、常用的细胞毒药物用于肺癌靶向治疗时,提供了高效的靶向递药载体,也为这些药物的优化设计和升级开发提供了新的思路。

该研究获中国科学院战略性先导科技专项个性化药物递送关键技术(XDA12050307)、国家重点研发计划重大疾病治疗药物制剂质量研究评价技术联合研究(2020YFE0201700)、重大新药创制(2018ZX09721002-009)和基金委面上项目(81773645)的资助。