Advanced Materials :葡聚糖包裹的丁酸梭菌芽孢用于结肠癌治疗

人类消化道中居住着大量的共生细菌。它们和我们一起生活、成长,影响着我们的饮食、运动和健康。越来越多的研究表明,肠道菌群的失衡会导致肠炎、脂肪肝、结肠癌等一系列疾病的发生和发展。对此,越来越多的治疗聚焦于肠道菌群的调控。目前,粪菌移植、噬菌体疗法、饮食调控等策略已证明可以通过调控肠道菌群来干预消化道疾病的发生和发展。然而,这些手段无法精准且普适地改造肠道细菌。基因工程虽然能对特定菌株进行遗传改造,但是对于大多数共生细菌仍然无能为力。而化学材料对于改造肠道细菌具有高度的灵活性和可控性。近来,一系列基于化学材料对细菌进行修饰的策略为更好地操纵细菌行为提供了新思路,包括在细菌表面上接金纳米粒子,使其具有光合成、光催化能力;利用细菌搭载化疗药物,使其效果得以增强等。这些化学材料的使用不仅加强了特定菌株的功能,它们的作用机制对于各种类型细菌也是普适的。

武汉大学张先正课题组创新性地提出了利用由益生元修饰的益生菌进行结肠癌治疗的策略。首先,通过对临床数据的分析,他们发现结肠癌组织中有大量梭菌的存在,提示这类细菌可以从肠道进入肿瘤组织。而丁酸梭菌已被中国、欧盟等多个国家和地区批准用于作为饲料添加剂或者食品原料。因此,他们选择以丁酸梭菌作为主体进行改造。为了避免胃肠道的强酸、高胆盐环境对丁酸梭菌活性的伤害,他们采用丁酸梭菌的休眠体——丁酸梭菌芽孢作为口服制剂。同时,由于芽孢具有良好的抗逆性,可以在其表面进行化学修饰。利用环糊精-金刚烷的主客体化学作用,研究者在芽孢表面包覆益生元葡聚糖,以提升芽孢在肠道中的复苏和滞留能力。实验结果显示,功能化葡聚糖在不影响细菌增殖的前提下,赋予了芽孢负载药物的功能,可以搭载不同的化疗药物(双氯芬酸、卡培他滨),并表现出良好的肿瘤富集能力,在皮下、原位结肠癌模型中均展现出良好的抗肿瘤效果。更重要的是,通过16S rDNA测序,研究者发现,治疗后的肠道内产短链脂肪酸的细菌显著增加,短链脂肪酸的含量也明显上调,表明该疗法可以很好地改善肠道微生态,进而抑制结肠癌的发生和发展。相关论文“Prebiotics-Encapsulated Probiotic Spores Regulate Gut Microbiota and Suppress Colon Cancer” 在线发表在Advanced Materials (DOI: 10.1002/adma.202004529)上。博士研究生郑迪威和李润青博士为本文的共同第一作者,武汉大学张先正教授为通讯作者。论文得到了国家自然科学基金的资助。