Advanced Materials:结直肠肿瘤微环境激活可分解代谢的Cu2O@CaCO3的协同肿瘤治疗

结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率均较高,是癌症相关的第四大死亡原因。结直肠癌生长相对比较缓慢,早期检出率不高且易发生转移,许多患者因此失去了进行有效治疗的机会。中国科学院长春应用化学研究所林君研究员团队联合广州医科大学侯智尧教授团队研发了一种结直肠肿瘤微环境激活的抗肿瘤协同治疗体系,集原发病灶精准治疗和转移病灶全身治疗为一体。

目前,手术治疗结合术前或术后辅助放化疗是结直肠癌治疗的标准临床手段。手术切除肿瘤是临床上首选的治疗方法,然而对于低位直肠癌的治疗,保持肛门功能的完整性是极其困难的。此外,对于伴有远端癌转移的中晚期癌症患者,手术切除是无效的。对于癌转移患者,放化疗是主要治疗手段,但其副作用如骨髓抑制、肠梗阻、心脏毒性等并发症严重影响其治疗效果。近年来,尽管免疫检查点疗法用于治疗严重突变的肿瘤和具有微卫星不稳定性的肿瘤,已经获得监管部门的批准,然而只有小部分患者能够收获显著的治疗效果。

随着纳米技术的发展,抗癌纳米药物已成为交叉学科的科研工作者的研究热门领域。为了提高治疗效率,将多种治疗模式整合到一种纳米药物中进行协同治疗已展现出巨大的应用前景。然而,现有的单一或组合的治疗方式,由于缺乏对肿瘤部位的特异性,都存在一定的弊端或局限性而使结直肠癌治疗无法达到预期。设计一种肿瘤微环境激活的纳米复合材料为精准靶向的癌症治疗提供了高效的响应性治疗模式,不仅能够实现原发和转移病灶的同步有效抑制,而且可以减少肿瘤的转移和复发并降低毒副作用,处于不同分期的结直肠癌患者均可获得针对性治疗。

林君研究员团队和侯智尧教授团队针对结直肠肿瘤的微酸性和内源性H2S过表达的微环境特征模式构建了核壳结构的Cu2O@CaCO3可代谢纳米药物以实现激活型协同治疗。Cu2O纳米颗粒与H2S反应可生成具有光热转换、光催化和类芬顿反应性能的Cu2-xS。酸性分解的CaCO3作为保护壳层,可避免Cu2O在到达结直肠肿瘤病灶之前被正常组织的内源性H2S磺化。Cu2O@CaCO3到达结直肠肿瘤病灶,CaCO3保护壳层在酸性肿瘤微环境下分解并释放钙离子,导致癌细胞内Ca2+超载。随后,在肿瘤微环境中失去保护的中空多孔结构Cu2O与内源性H2S迅速反应生成超小尺寸的Cu31S16纳米药物。在整个近红外区域都有强吸收的Cu31S16可实现1064 nm近红外光激发的光热治疗(辅以体系中的光动力/化学动力/钙超载治疗)对结直肠原位肿瘤具备良好的清除效果。治疗后,超小Cu31S16可通过肾脏过滤系统通过尿液代谢至体外,有效避免了无机纳米颗粒在体内长期滞留造成的危害。进一步结合CD47检查点封锁,通过重新编程促肿瘤生长的M2型肿瘤相关巨噬细胞为杀伤肿瘤的M1型巨噬细胞,免疫抑制的肿瘤微环境可被有效逆转,从而启动T细胞调节的免疫响应,可有效抑制浸润性肿瘤和远端次级肿瘤的生长。因此,结直肠癌肿瘤微环境激活的Cu2O@CaCO3可实现精准高效的“刺激响应”结直肠癌治疗。相关研究成果发表在Advanced Materials (DOI: 10.1002/adma.202004647)上。