Advanced Science :纳米粒子介导lncRNA AFAP1-AS1的基因沉默用于逆转放疗抵抗和实现肿瘤联合治疗

放疗抵抗是临床上常见的问题,导致肿瘤患者预后不良。由于长链非编码RNA (lncRNA)可以在转录水平或转录后水平上调控靶基因的表达,因此在诱导肿瘤放疗抵抗中发挥着重要作用。探索关键lncRNA并阐明其诱导放疗抵抗的作用机制有助于开发出逆转放疗抵抗的方法并提高肿瘤治疗效果。

最近,中山大学许小丁团队和姚和瑞团队使用三阴乳腺癌患者复发前后的组织样本,借助高通量测序技术鉴定出lncAFAP1-AS1在乳腺癌放疗抵抗中发挥着重要作用。进一步分析125个三阴乳腺癌患者的临床样本发现,lncAFAP1-AS1的高表达与患者的不良预后成正相关。分子作用机制研究表明,lncAFAP1-AS1是通过抑制β-catenin的泛素华降解而增强Wnt/β-catenin信号通路活性,促进三阴乳腺癌细胞增殖、侵袭、迁移。基于肿瘤细胞在放疗时会适应性产生大量谷胱甘肽(GSH)的特性,研究团队进一步构建了还原响应性纳米载体系统用于递送小分子干扰RNA(siRNA)和沉默lncAFAP1-AS1的表达。体内外实验结果证实,该纳米递送系统不仅可以实现lncAFAP1-AS1的高效沉默,同时还能利用其还原响应性消耗肿瘤细胞内GSH,协同增强放疗敏感性。本研究不仅揭示了lncAFAP1-AS1可以作为预测三阴乳腺癌放疗敏感性的标志物,同时也为因放疗抵抗而复发转移的三阴乳腺癌提供了潜在的治疗策略。本研究相关成果发表在Advanced Science (DOI: 10.1002/advs.202000915),文章通讯作者为中山大学孙逸仙纪念医院姚和瑞和许小丁,第一作者为博士研究生毕卓菲、李青剑、丁林潇潇。