Advanced Materials:直接呈递肿瘤抗原的基因工程细胞膜包裹的纳米颗粒:癌症免疫疗法中的前沿纳米仿生技术

肿瘤可以利用多种机制来实现免疫逃逸,而肿瘤免疫疗法则通过重新激活人体免疫应答的各个环节来达到对肿瘤的破坏,这是多年来在癌症治疗领域中最显著的突破。大多数肿瘤免疫疗法的成功都仰赖于动员具有肿瘤抗原特异性的T细胞群,比如癌症疫苗可以为免疫系统提供用于处理和呈递的肿瘤抗原物质,激活体内专业的抗原呈递细胞(APC),这些细胞表面具有的两种T细胞激活信号来进一步诱导具有肿瘤杀伤力的T细胞。这两种信号分别是(1)MHC-I呈递的抗原表位,以及(2)共刺激信号,例如CD80或CD86。然而,癌症疫苗的开发面临很多挑战,体内的抗原识别和呈递过程也极其复杂,于是研究人员开始探索人工制造的仿生APC来直接刺激T细胞,从而对抗原呈递过程获得更多控制。近年来,人们对开发微米和纳米颗粒状的合成仿生APC表现出极大的兴趣,因为刺激T细胞必须的两种分子信号可以被直接制备在材料表面,其保存和运输都比细胞制品更加容易,尤其是纳米大小的仿生APC可直接在皮下给药后通过淋巴运输而接触到体内的T细胞群,因此无需进行T细胞的分离和体外刺激。

美国加州大学圣地亚哥分校的张良方教授课题组充分发挥其研究团队在纳米仿生领域的经验,制备了一种新型的抗原呈递纳米仿生颗粒。 该团队使用了自带信号(1),也就是MHC-I-癌细胞抗原表位,的黑色素瘤细胞的细胞膜来制备纳米颗粒,同时使用经基因工程改造在肿瘤细胞表面增加了信号(2),也就是T细胞共刺激信号CD80。细胞膜作为纳米颗粒的表面材料提供了诸多优势:细胞膜的磷脂双分子结构可更真实地模仿抗原呈递细胞的表面,从而更好地模拟和T细胞的相互作用;提取的细胞膜完整地保留了细胞表面多种已知和未知的肿瘤相关抗原分子,可进行多抗原呈递,考虑到肿瘤的异质性,这样的平台甚至可以在未来的临床发展上引入个性化的设计。

在体外实验中,研究团队首先对抗原呈递纳米仿生颗粒进行了结构上的表征,并发现纳米颗粒和T细胞共孵育后可以快速有效地激活T细胞,使T细胞大量增殖,并使其表达激活信号和分泌免疫调节因子。激活后的T细胞可以有效地且有特异性地杀死带有初始抗原的癌细胞。在体内实验中,皮下注射的纳米颗粒可以到达淋巴结,并刺激淋巴结内的T细胞,从而显著减缓了肿瘤的生长速度。

此项研究验证了通过基因工程助力的癌细胞膜包裹的纳米仿生颗粒可以有效地在体内实现抗原呈递以及诱导T细胞的抗肿瘤免疫反应。细胞膜纳米颗粒更真实的仿生表面,弥合当前基于细胞的和基于全合成的纳米颗粒之间存在的差距,凸显出此技术平台的独特优势。将来,这样的技术可以与其他免疫疗法相结合,以在临床中产生全面而强大的抗肿瘤反应。相关论文在线发表在Advanced Materials (DOI: 10.1002/adma.202001808)上 。