VIEW:离子干扰疗法:一类新型的肿瘤治疗策略

离子普遍存在于生物体中,广泛参与生命体内物质输送、能量转换、信息传递和代谢调控等多种复杂的生理生化过程,是维系生命体正常活动的必需物质。离子不仅存在于细胞胞浆和胞膜中,而且在胞内蛋白质及核酸中也均有分布,离子的类型及分布与细胞的理化性质和生物效应密切相关,离子过量或不足均会影响细胞正常的生理功能。据此,复旦大学材料科学系步文博团队,提出了一种基于功能离子分布调控的细胞生命活动干预策略,并将其发展为一类新型高效的抗肿瘤技术,命名为离子干扰疗法(Ion-Interference Therapy, IIT)。

离子干扰疗法,是一类利用生物活性纳米材料逆转癌细胞内离子分布状态,以此改变癌细胞理化特性和生物功能,进而杀伤癌细胞的新型肿瘤治疗策略。复旦大学材料科学系步文博课题组对肿瘤离子干扰疗法进行了系统总结和展望。相关论文发表在VIEW上 (DOI: 10.1002/viw2.18)。

肿瘤细胞自身具有强大的自调节能力,当离子分布发生异常时,细胞将启动自调节机制,通过外排或内存储的方式调节离子以使其恢复至生理稳态;因此,离子干扰疗法的关键是,如何实现功能性离子在肿瘤细胞中的逆浓度梯度分布。与离子和小分子不同,功能纳米材料可以通过胞吞及大胞饮等特殊方式进入胞内,响应特定刺激后,可以在极短时间内释放出超过细胞自调节阈值的过量功能离子,造成胞内外离子分布骤变,渗透压、酸碱度或氧化还原失衡,功能蛋白失活,凋亡通路启动,最终诱导细胞死亡。该综述从功能性离子的选择,到生物活性纳米材料的设计制备,系统概述了IIT抗肿瘤治疗策略的最新研究进展和发展趋势,具体包括以下四方面:

一、干扰渗透压。细胞膜外的高浓度Na+和Cl及膜内的高浓度K+,共同维系了细胞的正常结构和生理功能。利用纳米材料吸附或逆离子浓度输运Na+、Cl或K+,可以导致膜内外渗透压失衡至细胞溶胀或收缩,细胞膜受损至细胞破裂和裂解。渗透压失衡将导致癌细胞周期阻滞,氧化应激增强,促进癌细胞死亡。

二、扰乱肿瘤细胞生物学功能。Ca2+、Zn2+、Mg2+等功能性离子,作为细胞功能的重要信使,对肿瘤的发生发展、侵袭转移具有显著的调控作用。设计并制备含该类离子的可降解纳米粒子,可利用内吞和降解作用,使其在肿瘤细胞内大量释放;或通过类光遗传的方式,刺激膜上离子通道打开,促使膜外离子内流造成胞内离子超载。过量的信使离子将立即启动胞内存储机制,显著增强线粒体呼吸作用,增加自由基产量,使DNA和功能蛋白遭受氧化损伤,导致癌细胞发生不可逆性死亡。

三、激活肿瘤细胞生物催化效应。考虑到癌细胞内高氧化还原水平,具体表现为ROS和GSH表达升高,利用多种金属离子(如 Fe2+、Cu2+、Mn2+等过渡金属离子)的芬顿/类芬顿效应,可将低氧化性的H2O2催化均裂为高氧化性和高毒性的·OH,扰乱胞内氧化还原平衡态,氧化损伤胞内DNA、蛋白质及生物膜脂质,最终导致细胞凋亡。

四、靶向肿瘤细胞DNA/蛋白质。Pt作为无机医药的典范,其作用靶点为胞内DNA。通过设计并制备Pt-基纳米前药,可实现药物胞内聚集、响应释放及靶点药效的发挥。类似地,Ag+、Ba2+、B(OH)3、H2PO4/HPO42-等具有活性靶向DNA/蛋白特性的功能离子,同样可以进行相应的纳米前药设计,可用于干扰肿瘤细胞DNA或胞内特定蛋白功能,最终达到靶向杀伤癌细胞的目的。

离子干扰疗法,是借助于生物活性纳米材料的设计和制备,通过细胞内功能性离子/离子团簇的重新分布,用于干扰或阻碍肿瘤细胞的代谢和增殖等生理过程。从广义上理解,调控多类生物活性离子与肿瘤细胞生理过程之间的相互作用,可以诱导肿瘤细胞代谢紊乱,从而起到抑制肿瘤生长、转移的作用。我们相信,功能纳米材料设计与离子干扰抗肿瘤治疗,二者必将彼此推进、共同发展,为纳米材料在临床肿瘤治疗中的应用开辟新的途径。

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