Advanced Healthcare Materials :智能UV交联可注射壳聚糖体内快速原位凝胶: 基于UV引发巯基-烯点击化学的pH与温度响应性水凝胶

体内原位凝胶(In-situ forming hydrogel)是指水凝胶前驱体通过液体形式注射到缺损部位,并能实现在体内原位固化形成水凝胶,水凝胶能够完美的填充缺损位置。通常,体内原位凝胶仍缺乏对外界的刺激的响应。而智能响应性水凝胶可以在收到外界刺激(温度、pH、光、电场、磁场等)后其性能(如体积、渗透压或聚集态)会发生显著的变化。pH和温度是人体环境最易调节的刺激信号且与生理活动密切相关。

近年来,基于UV交联壳聚糖的体内快速原位凝胶被研究者关注,该材料可应用于药物释放和组织工程等领域。然而,由于其缺乏pH和温度响应性,严重限制其在生物医学领域的应用。通常pH或温度单一响应性的壳聚糖水凝胶,需要在壳聚糖分子上引入相应的响应性基团,比如引入羧基实现pH响应性或引入温度响应性的聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)实现温度响应性。然而,为实现壳聚糖水凝胶的pH和温度双响应性,若要同时在壳聚糖分子上引入pH和温度响应性基团,这存在壳聚糖的分子结构难以设计与可控合成。

哈尔滨工业大学周玉院士课题组李保强教授和江西科技师范大学蒲守智教授研究团队在智能响应性UV交联可注射壳聚糖体内快速原位凝胶方面上取得新进展。为了实现可体内快速原位凝胶的智能壳聚糖水凝胶,受UV引发巯基-烯点击化学启发,以羟基选择性修饰pH响应性烯丙基壳聚糖和双巯基封端温敏性PNIPAM (HS-PNIPAM-SH)为构建基元。通过环氧开环反应合成了具有pH响应性烯丙醚壳聚糖(OAL-CS)和通过可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)技术及酯化反应合成出温度响应性的双巯基封端的PNIPAM(图1)。通过直接混合OAL-CS与HS-PNIPAM-SH水溶液,在紫外光的辐照下(波长为360~480 nm,UV辐照度为4 mW/cm2),利用UV引发巯基-烯点击化学该混合溶液可快速(5 s)转化为pH和温度双响应的水凝胶。通过研究智能UV交联可注射壳聚糖体内快速原位凝胶的溶胀行为发现,在酸性条件下,由于壳聚糖分子中质子化氨基间互相排斥,使水凝胶体积增大,而碱性条件下,壳聚糖分子间的氢键重构则抑制溶胀的产生,导致水凝胶体积减小(图2)。低温时,自由分散的PNIPAM呈现舒展状态,而高温时其疏水性的异丙基发生团聚,抑制溶胀的发生。随着pH和温度越高,其溶胀发生收缩的程度越大(图2),最大溶胀比可达22倍。OAL-CS与HS-PNIPAM-SH混合水溶液可以直接注射在皮下组织,并通过透皮UV辐照实现在体内原位快速凝胶化。通过细胞和动物体实验,发现该智能UV交联壳聚糖水凝在胶5天之后,皮下组织的炎症反应完全消失,显示其具有良好的生物相容性。该工作为设计双重智能响应性的原位成形壳聚糖水凝胶提供了一种新的策略,为水凝胶的溶胀控制提供了新的思路,并为其在药物释放和组织工程上的进一步应用奠定了基础。

相关论文在线发表在Advanced Healthcare Materials (DOI:10.1002/adhm.202000454)上,该部分工作得到了国家自然科学基金创新群体(51621091)、国家自然科学基金(51972086, 21662015, 21861017)和哈尔滨工业大学城市水资源与水环境国家重点实验室(2019TS01)的资助。

图1. (a)UV引发的巯基-烯点击化学构建pH和温度响应的可注射体内原位凝胶。(b)
pH和温度调控壳聚糖/PNIPAM水凝胶的溶胀示意图