Advanced Science:浙江大学医学院附属第二医院王伟林教授团队设计新型纳米药物用于级联化学/化学动力学癌症治疗

浙江大学附属第二医院王伟林教授、严盛教授和浙江大学高分子系毛峥伟教授团队以原位结合超小金纳米粒子(AuNP)的金属有机框架(MOF)作为纳米药物,通过材料结构的设计实现化疗/化动力治疗的协同,有效地抑制肿瘤生长。

长期以来,传统的化疗在肿瘤治疗中发挥着关键作用,但单一化疗疗效差,副作用大,且容易产生耐药性。结合新兴多模式治疗,实现1+1>2的协同作用,是提高化疗抗肿瘤疗效的有效途径。近日,浙江大学附属第二医院王伟林教授、严盛教授和浙江大学高分子系毛峥伟教授团队成员在1区杂志《Advanced Science》(2018 IF: 15.804)上,就这一问题报道了突破性成果,首次将具有类葡萄糖氧化酶作用的超小金纳米粒子(Au NPs)原位结合在金属有机框架(MOF)上,以用于级联的化疗/化动力治疗。

该体系以TCPP(Fe)与锆原子簇构建MOF纳米粒子(FeMOF NPs),利用其多孔结构装载疏水的化疗药物-喜树碱(CPT)。在MOF表面原位生成了超小Au NPs,以C12SH和PEG-SH修饰,提高纳米粒子稳定性,在实现长循环的同时,阻隔了Au NPs的催化活性,避免其对正常组织造成损害。该纳米药物在体内具有较长的循环时间,纳米粒子以及良好的高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention,EPR),因此可以被动靶向到肿瘤区域。进入肿瘤细胞后,纳米药物中的锆与细胞内的磷酸盐发生配位作用,使纳米粒子迅速降解,释放出CPT,TCPP(Fe)以及其表面的AuNP,从而实现化疗和化学动力学治疗的协同。

该研究创新性地将Au NPs纳米酶的催化能力与TCPP(Fe)催化的芬顿反应进行结合,实现了级联的化动力治疗。TCPP(Fe)可以催化肿瘤细胞中高于正常细胞内浓度的H2O2,产生高活性羟基自由基,进而协同化疗药杀死肿瘤细胞。而超小的Au NPs具有类葡萄糖氧化酶的催化能力,可以催化胞内葡萄糖分解产生H2O2,在消耗肿瘤细胞内能源物质的同时,为芬顿反应提供更多的燃料。最终,在Au NPs类葡萄糖氧化酶和芬顿反应的级联作用下,实现了高效的化动力治疗,与化疗协同,提高癌症治疗的效果。该纳米药物在体外与体内实验中均被证实具有明显的抗肿瘤作用,且相比于单纯化疗药,全身毒性大大降低。

本项研究在国际处于领先地位,利用超小Au NPs催化胞内葡萄糖氧化,有效解决了化学动力治疗面临的肿瘤细胞中内源H2O2不足的问题。联合TCPP(Fe)的芬顿反应,实现级联的化动力治疗。为设计化疗/化动力协同治疗的先进纳米药物提供了新的思路。

本文通讯作者简历:

王伟林,浙江省特级专家、香港外科医学院荣誉院士、香港大学荣誉教授、中国医院协会副会长、中华医学会外科学分会常委、浙江省肝胆胰肿瘤精准诊治研究重点实验室主任、浙江省肝癌诊治技术研究中心主任、浙江省肝胆胰疾病临床研究中心主任、医学人工智能浙江省工程实验室主任、浙江大学外科研究所所长、浙江大学求是特聘医师。

毛峥伟,浙江大学高分子科学与工程学系。国家“优青”、省“杰青”。

严盛,浙江大学附属第二医院肝胆胰外科副主任、胰腺移植中心主任。浙江省卫生高层次人才培养计划创新人才。

本文第一作者简历:

丁元博士,浙江省肝胆胰肿瘤精准诊治研究重点实验室副主任、浙江省医学会加速康复外科分会青年委员会副主任委员兼秘书长、中国医师协会外科医师分会加速康复外科专家委员会青年委员会秘书长、国家卫生健康委员会加速康复外科专家委员会器官移植学组委员兼秘书长。

博士生徐浩、许昌和童宗睿为本文的共同第一作者。

相关结果发表在Advanced Science (DOI: 10.1002/advs.202001060)上。