Advanced Science:选择性提高Th1类免疫反应的糖脂化合物分子设计、合成及机制探索

探究具有选择性Th1免疫反应激活特性的免疫佐剂对于肿瘤、感染及免疫疾病的治疗都具有重要意义。KRN7000是一种被广泛认可并具有成药潜力的α-GalCer类Th1免疫反应激活剂,其经典作用机制为:其能够与抗原提呈细胞表面的CD1d分子直接结合,进而将α-GalCer-CD1d复合物提呈给iNKT细胞的TCR受体以形成CD1d/α-GalCer/TCR三元复合物,诱发iNKT细胞活化表达大量的Th1、Th2以及Th17类炎性因子。但是由于α-GalCer对Th1和Th2免疫反应的选择特异性不强,限制了其临床应用。研究发现改变α-GalCer的结构,能够显著影响炎症因子的表达类型,但是尚缺乏能指导α-GalCer类分子设计以实现Th1或Th2选择性免疫调控的规律。

中国科学院生态环境研究中心杜宇国研究员和刘思金研究员团队,针对CD1d/α-GalCer/TCR三元复合物结合域的结构特点,通过改造有机小分子的结构调控结合域的疏水—亲水能力,能够实现保持CD1d/α-GalCer/TCR三元复合物稳定性前提下,增强CD1d/α-GalCer结合能力的目的,选择性增强Th1类细胞因子释放的能力,进而增强其抗肿瘤的活性。接着,团队成员基于糖化学手性模板,通过在糖苷键鞘胺醇侧链恰当位置引入双羟基基团,成功合成了多手性的糖脂类化合物α-GalCer-diol。进一步的细胞和动物实验验证了上述发现的合理性,证实α-GalCer-diol能直接诱导树突状细胞和经典CD1d-iNKT轴的激活,其与CD1d受体的结合力显著强于经典的KRN7000化合物。同时发现,α-GalCer-diol能诱发小鼠体内CD11b阳性细胞数量增加,并活化表达Th1型炎性因子,二者共同作用,显著提高α-GalCer-diol诱导的机体Th1型免疫反应,并在小鼠黑色素瘤模型试验中呈现出强的抗肿瘤转移活性。   

该研究克服了α-GalCer在应用中非选择性诱导抗炎/促炎症反应因子表达的缺点,新合成的α-GalCer-diol具有临床应用潜能,对新型抗肿瘤等药物的研发具有很好的指导意义。 相关结果发表在Advanced Science  (DOI: org/10.1002/advs.202000609)上。