Advanced Healthcare Materials:抗瘤路上 纳米相伴— cGAS-STING通路激活的纳米递送系统

肿瘤治疗一直困扰人类数千年,从古埃及最早发现的外科手术,到20世纪放疗与化疗等多种治疗方式并用。尽管在一定程度上提高5年生存率,但在肿瘤预防、复发等方面还存在很大局限。因而推动了肿瘤治疗新疗法发展,直至1972年免疫疗法提出并伴随近几十年深入研究,2018年诺贝尔生理学/医学奖授予肿瘤免疫疗法。目前临床上获批的免疫检查点与T细胞免疫疗法在肿瘤治疗方面获得较好疗效,但鉴于冷肿瘤存在病人对以上两种免疫疗法响应并不理想。因而,肿瘤治疗的固有免疫激活成为关注点。2008年Glen Barber首次提出STING(Stimulator of Interferon Genes)在细胞抵抗病原体入侵时能够发挥重要作用,并认为STING是固有免疫系统的某一部分。伴随着进一步研究发现c-di-GMP(环状二核苷酸,CDN)能够与STING结合,造成构象发生改变并启动下游TBK1和IRF3,诱导IFNβ表达进而激活STING通路介导的固有免疫。为此各种CDN小分子孕育而生,鉴于该类小分子难合成易水解特性,造成价格昂贵效价低小。

直至2013年德克萨斯大学陈志坚发现胞浆中cyclic GMP-AMP synthase(cGAS)能够将GMP和AMP环化形成cGAMP,激活STING,从而整个cGAS-STING信号通路清晰。正常人体由于DNA主要存在于细胞核中,且存在相应DNA清除酶避免自身免疫激活。当人体衰老或异常,造成DNA泄露会一定程度上激活STING,以抵抗疾病和肿瘤的发生。一些研究表明,当肿瘤发生后放疗或化疗造成的DNA损伤与泄露在会诱导STING激活,但该部分DNA仍来源于自身且可能由于细胞自身一些保护机制,效果并不是很明显。2018年Glen Barber在cancer cell上首次报道外源dsDNA能够很好的激活cGAS-STING信号通路,展现出较好的抗肿瘤效果,但鉴于瘤类给药局限性,南京大学魏辉教授课题组首次提出利用纳米材料递送dsDNA激活cGAS-STING通路进行肿瘤治疗:首先将dsDNA与金纳米颗粒相结合作为STING激活子(AN),再将AN与化疗药物阿霉素(DOX)共同组装到Mn3O4纳米花上构建免疫激活与化疗相结合协同疗法。该纳米递送系统能够成功激活cGAS-STING介导的免疫疗法,协同化疗药物展现出好的抗肿瘤效果,同时在抗远端肿瘤也有很好表现。此外由于Mn3O4具有分解双氧水产生氧气能力,能够缓解肿瘤微环境,同时释放出的Mn2+又能够用于MRI成像,体现该纳米递送体系的多功能性。利用纳米材料参与前言免疫激活研究,同时兼顾协同疗法,将为后续肿瘤治疗提供新的思路与见解,相关结果发表在Advanced Healthcare Materials(DOI: 10.1002/adhm.202000064)上。