Advanced Healthcare Materials:双pH敏感性骨化三醇和紫杉醇共输送胶束改善三阴性乳腺癌疗效

三阴性乳腺癌(TNBC)由于缺少特定激素受体和人表皮生长因子受体的表达而无特异性的治疗方法,目前临床上仍依赖于基于细胞毒性药物的化疗或免疫治疗,其中紫杉醇是最为常用的化疗药物之一。然而,有研究显示,紫杉醇会促进癌细胞的转移以及转移灶的形成,提高了治疗难度。另一方面,骨化三醇可通过作用于乳腺癌细胞的维生素D受体发挥促凋亡、抗增殖的作用,并能抑制促肿瘤转移的信号通路。不论何种药物,都存在体内分布对肿瘤缺乏选择性的问题,造成瘤内药物浓度不足,毒副作用强,严重影响了治疗效果。

为了提高药物体内转运的肿瘤靶向性,并对抗紫杉醇的促转移作用,改善TNBC的化疗效果,中国科学院上海药物研究所李亚平研究员和吉林大学滕乐生教授的研究组合作,合成了两种新型聚(β-氨基酯)衍生物,以此为材料制备了共载紫杉醇和骨化三醇的双pH敏感性胶束。该胶束在血液循环内(中性pH)性质稳定,表面电荷呈电负性,体内不易被清除,循环时间长;利用实体瘤增强的渗透和滞留效应,平均粒径为31 nm的胶束富集在肿瘤组织,在胞外的微酸环境下(pH≈6.8),胶束表面阴离子基团脱离,电荷由负转正,易于被癌细胞通过内吞途径摄取;随后在溶酶体酸性条件下(pH 4.5-5.5),胶束内核转变为亲水性,胶束解离,所载药物被释放进入细胞质发挥作用。

在荷4T1乳腺癌的Balb/c小鼠模型中,相较于市售制剂,静脉注射双pH敏感性胶束使紫杉醇和骨化三醇在肿瘤内的分布分别提高了46.7倍和26.5倍,抑瘤率达85.2%,肺转移抑制率达98.2%。其抗癌机制包括下调了瘤内基质金属蛋白酶-9和Bcl-2的水平,上调了钙黏蛋白的水平,并能对抗紫杉醇引起的肺部CCL2和Ly6C+单核细胞水平升高。同时未引起血液生化指标和组织的病理变化以及血钙水平变化。上述成果表明双pH敏感性紫杉醇/骨化三醇共输送胶束可有效抑制TNBC的肿瘤生长和肺转移,并具有良好的生物安全性,有望应用于TNBC的治疗,相关结果发表在Advanced Healthcare Materials(DOI: 10.1002/adhm.202000392)上。