Advanced Healthcare Materials:Jet-lagged纳米粒重塑肿瘤微环境和正常化肿瘤血管协同增强免疫治疗

免疫治疗作为临床上治疗肿瘤的有效手段,旨在增强机体免疫系统和免疫活性来杀伤肿瘤细胞,然而在实际应用中仍存在局限性。免疫疗法受到肿瘤微环境的抑制如高渗漏的肿瘤血管和异常的肿瘤糖酵解,导致其临床有效率仅为30%~50%。一方面肿瘤血管为肿瘤生长输送氧气和营养,是维持肿瘤呈指数型增长的重要条件。然而,肿瘤血管的异常结构导致免疫细胞在血管运输过程中发生渗漏,减少了免疫细胞的浸润数量。另一方面,由于较低的肿瘤血管递送氧气效率使得肿瘤部位处于缺氧状态,导致免疫抑制性细胞(如T-reg cells)在肿瘤部位募集,最终形成了抑制免疫治疗的微环境。肿瘤细胞的高糖酵解效率产物的乳酸被分泌至肿瘤微环境中,并通过细胞间的“乳酸穿梭”机制进入肿瘤血管内皮细胞,进一步促进肿瘤血管生成。此外,乳酸是肿瘤酸性微环境的重要组成部分,抑制微环境中免疫细胞的活性。

中国药科大学姚静教授及其团队构建了具有时滞行为的组合纳米颗粒(Jet-lagged纳米粒),并通过联合抗肿瘤代谢治疗和促肿瘤血管正常化治疗重塑肿瘤微环境,进而增加T免疫细胞的浸润并且降低免疫抑制性细胞(T-reg cells)招募,最终提高免疫治疗药物的疗效。相关结果发表在Advanced Healthcare Materials(DOI: 10.1002/adhm.202000075)上。

研究者通过静电作用分别构建了荷载阿帕替尼(APA)的肿瘤血管内皮细胞靶向纳米药物(APA/MCP)和荷载氯尼达明(LND)的肿瘤细胞靶向纳米药物(LND/MCA),组合制得具有时滞性体内分布行为的Jet-lagged纳米粒。Jet-lagged纳米粒经静脉注射进入肿瘤血管后,APA/MCP优先到达靶部位肿瘤血管内皮细胞,经细胞内吞后释放药物阻断VEGF/VEGFR2信号转导通路,以正常化肿瘤血管。随后, LND/MCA进入肿瘤微环境,被肿瘤细胞摄取后胞内释药抑制乳酸外排,同时强化促血管正常化治疗,进而改善免疫T细胞的浸润、降低免疫抑制性细胞(Treg细胞)的招募,协同重塑肿瘤微环境。黑色素瘤荷瘤小鼠经免疫治疗药物(PD-1)与Jet-lagged纳米粒的联合治疗后,其疗效相比游离PD-1组提高了3倍。综上所述,该研究利用低剂量的抗血管生成药物促进肿瘤血管正常化,同时联合抗代谢治疗干扰肿瘤代谢以诱导肿瘤酸性微环境正常化,最终增强免疫治疗,形成“血管-免疫”正反馈环促进“治疗-递送”。研究者相信,此项研究将会为基于免疫系统的抗肿瘤治疗开辟新的治疗策略,并为基于组合纳米药物联合治疗的策略提供新的思路。该治疗策略具有很大的应用前景。