Small综述:纳米药物临床转化中关于安全性评价的考量

随着纳米生物技术的快速发展,一系列功能化纳米药物应运而生,相关知识快速累积,可以预见人类将迎来纳米药物转化研究的春天。然而,要实现纳米药物的临床应用,安全性评价以及纳米药物设计、使用中涉及的安全性问题是临床转化的重要考量。在最新的一篇综述中(Small, 2020, 2000673),加州大学洛杉矶分校(UCLA)孟幻教授、刘湘圣博士和肿瘤中心Zev Wainberg医生等以传统纳米安全性研究为基础,借鉴脂质体临床转化研究经验,结合自身研究成果,对肿瘤纳米药物的安全性评价进行了总结和前瞻性分析。

文章首先以三个脂质体成功案例为切入口,即:DOXIL(阿霉素脂质体; 1995年批准)、ONIVYDE(伊立替康脂质体;2015年批准)和 VYXEOS(阿糖胞苷/柔红霉素定比载药脂质体;2017批准),着重阐述了其中涉及的安全性问题。简言之,脂质体包裹后的化疗药与小分子药物安全性/毒理学数据明显不同,在靶器官、毒作用机制、临床不良反应事件上都有体现。随后,作者对新兴的纳米材料和肿瘤药物载体的生物安全性评价进行了归纳,重点讨论已经获得IND(Investigational New Drug)或进入早期临床研究(如:纳米金壳AuroShell)等体系的安全性数据。

作者指出,一些前沿学科,如:纳米毒理学,为以IND为导向的安全性评估提供了重要的理论和实验依据。文中勾勒了从“纳米材料表征 à 高通量细胞水平研究 à多种实验动物体内药代动力学、ADME和毒性评价 à 临床不良反应事件评价和管理”的工作流程。此外,作者还对纳米药物安全性中有待解决的科学问题进行了汇总和前瞻性分析。这包括:纳米药物与传统药物不同的ADME特性和毒理学机制、纳米药物宏量制备规范差异性引发的安全性、一致性和疗效差异等问题、设计以IND为导向的标准化安全性评价规范、新型的纳米安全性评价手段(如:Lab-on-a-chip)、实验动物毒理结果与人体不良反应的相关性和差异性等。

最后,作者分享了课题组在开发磷脂包被纳米介孔氧化硅载体(硅脂体,Silicasome)过程中的研究经验(图1)。较传统脂质体而言,硅脂体在载药、肿瘤靶向、稳定性、生物安全性等方面具有较大优势。比如,这一体系在降低联合化疗方案(如:FOLFIRINOX)中的毒副作用有着优异表现。过去几年中,团队设计、合成、优化、量产(~100克/批次)了伊立替康硅脂体,在治疗胰腺癌和结肠癌肿瘤模型方面取得了成功(ACS Nano 2016, 10, 2702;ACS Nano 2019, 13, 38)。团队还针对肿瘤微环境,以transcytosis激活等手段,设计验证了硅脂体辅助治疗方案,进一步改善其疗效和生物安全性(J. Clin. Invest. 2017, 127, 2007;Theranostics 2019, 9, 8018)。值得一提的是,伊立替康硅载体极大改善了该类药物骨髓毒性、腹泻等安全性问题,有望成为“新一代”脂质体,旨在开展更加安全有效的纳米肿瘤治疗。

相关工作在线发表在Small(DOI:10.1002/smll.202000673)上。